Venetoclax, MLN9708 (ixazomib citrát) a dexamethason pro léčbu recidivující nebo refrakterní amyloidózy lehkého řetězce

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky prokázaná systémová amyloidóza proti lehkému řetězci (AL) potvrzená pozitivním barvením Kongo červení se zeleným dvojlomem na mikroskopii v polarizovaném světle a důkazem měřitelného klonálního onemocnění, které vyžaduje aktivní léčbu. Základní porucha plazmatických buněk může být identifikována jedním z následujících: klonální plazmatické buňky v kostní dřeni (BM), monoklonální protein v séru nebo moči nebo abnormální poměr volných lehkých řetězců. U pacientů, kteří jsou Afroameričané nebo muži >= 70 let s izolovaným srdečním postižením, musí být provedena hmotnostní spektrometrie k potvrzení subtypizace
• Přítomnost t(11;14) fluorescenční in situ hybridizací (FISH) na biopsii kostní dřeně, bude potvrzena při screeningu
• Důkaz o relapsu, refrakterním nebo progresivním onemocnění po alespoň jedné linii léčby, jak je definováno v pokynech National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (bez omezení počtu předchozích léčeb). Hematologická recidiva/progrese je definována opětovným objevením se detekovatelného monoklonálního proteinu nebo abnormálního poměru volných lehkých řetězců v séru po dosažení hematologické kompletní odpovědi nebo 50% zvýšení sérového M proteinu nebo M proteinu v moči na > 0,5 g/dl nebo > 200 mg/den, respektive zvýšení volného lehkého řetězce o 50 % na >100 mg/l u pacientů se stabilním onemocněním nebo částečnou odpovědí. Refrakterní onemocnění je neschopnost dosáhnout alespoň velmi dobré parciální odpovědi (VGPR) na poslední linii terapie.
• Věk >= 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití venetoklaxu v kombinaci s MLN9708 (ixazomib citrát) a dexamethasonem u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 000/mcL. Screening absolutního počtu neutrofilů (ANC) by měl být nezávislý na podpoře faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a granulocytů/makrofágů (G-CSF a GM-CSF) po dobu alespoň 1 týdne a na pegylovaném G-CSF po dobu alespoň 2 týdnů
• Krevní destičky >= 75 000/mcl. Transfuze krevních destiček, které mají pacientům pomoci splnit kritéria způsobilosti, nejsou povoleny během 2 týdnů před zařazením do studie
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST)(sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT)(sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3 x institucionální ULN
• Kreatinin Vypočtená clearance >= 20 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice
• Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců
• U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová zátěž HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě, pokud je indikována
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu

• Onemocnění AL Amyloidosis Cardiac Risk stadium I, II nebo IIIa na základě evropské modifikace Standard Mayo Clinic z roku 2004 u pacientů s pokročilým srdečním postižením (Dispenzieri et al., 2004; Wechalekar et al., 2013)

  • Stagingový systém definovaný: NT-proBNP cut-off < 332 pg/mL a troponin I cut-off < 0,10 ng/mL (v nepřítomnosti troponinu T lze použít troponin I >= 0,1 ng/mL) jako prahové hodnoty pro stupně I, II a III; NT-proBNP < 8500 pg/ml pro stadium IIIa

  • Fáze I, obě pod prahem;

    • Stádium I: Nulové markery nad prahem: NT-proBNP < 332 ng/L A troponin T (TnT) =< 0,035 ng/mL; NT-proBNP < 332 ng/L A TnI =< 0,1 ng/ml

  • Stádium II, buď troponin nebo NT-proBNP (ale ne obojí) nad prahovou hodnotou;

    • Stádium II: Jeden marker nad prahem: NT-proBNP >= 332 ng/L NEBO TnT >= 0,035 ng/ml; NT-proBNP >= 332 ng/L NEBO TnI >= 0,1 ng/ml
  • Stupeň III, oba nad prahem;

  • Stádium IIIa, oba nad prahem, ale NT-proBNP =< 8500 pg/ml

    • Stádium IIIa: Dva markery nad prahem: NT-proBNP >= 332 ng/L, ALE =< 8 500 ng/L A TnT >= 0,035 ng/ml; NT-proBNP >= 332 ng/L, ALE =< 8 500 ng/L A TnI >= 0,1 ng/ml
    • Stádium IIIb: Dva markery nad prahovou hodnotou: NT-proBNP > 8 500 ng/L A TnT >= 0,035 ng/ml; NT-proBNP > 8 500 ng/L A TnI >= 0,1 ng/ml
• Předpokládaná délka života >= 3 měsíce
• Zatížení plazmatickými buňkami = < 60 %
• Absence kostních lézí a jiných onemocnění koncových orgánů odpovídající mnohočetnému myelomu (mohou být zahrnuti pacienti s plazmatickou buněčnou zátěží mezi 10 a 60 % bez onemocnění koncových orgánů)
• Měřitelné onemocnění AL amyloidózy definované alespoň jedním z následujících: 1) monoklonální protein v séru nebo moči >= 500 mg/dl elektroforézou proteinu nebo 2) volný lehký řetězec v séru >= 20 mg/l s abnormální kappa: poměr lambda nebo rozdíl mezi zapojenými a nezúčastněnými volnými lehkými řetězci (dFLC) >= 20 mg/l

• Není známo, jaké účinky mají MLN9708 (ixazomib citrát), venetoklax a dexamethason na lidské těhotenství nebo vývoj embrya nebo plodu. Pacientky účastnící se této studie by se proto měly vyvarovat otěhotnění a muži by se měli vyvarovat oplodnění partnerky. Nesterilizované pacientky reprodukční věkové skupiny a muži by měli používat účinné metody antikoncepce po definovaná období během studie a po léčbě, jak je uvedeno níže.

  • Pacientky musí splňovat 1 z následujících:

    • Postmenopauzální minimálně 1 rok před screeningovou návštěvou, popř
    • Chirurgicky sterilní, popř
    • Pokud jsou ve fertilním věku, souhlasí s praktikováním 2 účinných metod antikoncepce od podpisu formuláře informovaného souhlasu do 90 dnů po poslední dávce studovaného léku, popř.
    • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce)

  • Mužští pacienti, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav postvasektomie), musí souhlasit s jedním z následujících:

    • Praktikujte účinnou bariérovou antikoncepci během celého studijního období léčby a 90 dnů po poslední dávce studovaného léku, nebo
    • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody pro partnerku] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce)
• Ejekční frakce levé komory >= 35 % podle echokardiogramu.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Způsobilí budou také účastníci se sníženou rozhodovací schopností (IDMC), kteří mají k dispozici zákonného zástupce (LAR) a/nebo rodinného příslušníka.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili velkou operaci nebo radioterapii během 14 dnů před vstupem do studie. Pokud je dotčené radioterapeutické pole malé, 7 dní bude považováno za dostatečný interval mezi léčbou a podáním MLN9708 (ixazomib citrát)
• Pacienti, kteří podstoupili antiplazmatickou buněčnou terapii během 4 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před vstupem do studie
• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků v důsledku předchozí protinádorové léčby (tj. mají reziduální toxicitu > stupeň 1) s výjimkou alopecie
• Pacienti, kteří dostávají jakékoli jiné hodnocené látky, do 30 dnů od zahájení této studie a po celou dobu trvání této studie
• Pacienti s postižením centrálního nervového systému
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako venetoklax, MLN9708 (ixazomib citrát) (včetně boru nebo přípravků obsahujících bór) nebo dexamethason
• Silné nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. erytromycin, ciprofloxacin, diltiazem, flukonazol, verapamil) nebo silné induktory CYP3A (např. karbamazepin, fenytoin, rifampin, třezalka tečkovaná) nebo středně silné induktory CYP3A (např. bosentanefvir, bosentanvirin ) je třeba se vyhnout
• Venetoclax by měl být podáván opatrně se substráty nebo inhibitory P-glykoproteinu (P-gp)
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně, ale bez omezení na: probíhající nebo aktivní závažné nebo systémové infekce (během 14 dnů před zařazením do studie), aktivní infekce virem hepatitidy B nebo C, hypertenze, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo infarkt myokardu (během posledních 6 měsíců)
• Pacienti s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků
• Pacientky, které kojí nebo mají pozitivní těhotenský test v séru během screeningového období, jsou z této studie vyloučeny, protože MLN9708 (ixazomib citrát) je inhibitor proteazomu s potenciálem embryoletálních účinků a neznámým, ale potenciálním rizikem nežádoucích účinků kojení novorozenců po léčbě matky MLN9708 (ixazomib citrát). Pacientky musí přestat kojit během léčby MLN9708 (ixazomib citrát) a dokud neuplyne 90 dní od poslední dávky. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• Známé gastrointestinální onemocnění nebo gastrointestinální zákrok, který by mohl narušit perorální absorpci nebo toleranci MLN9708 (ixazomib citrát), včetně potíží s polykáním
• Periferní neuropatie >= stupně 3 nebo stupně 2 s bolestí při klinickém vyšetření během období screeningu
• Pacienti, kteří byli dříve léčeni MLN9708 (ixazomib citrát). Pacienti, kteří byli dříve léčeni venetoklaxem
• Pacienti bez měřitelného onemocnění volným lehkým řetězcem v séru, m-spike v séru nebo monoklonálním proteinem v moči
• Pacienti s klasifikací New York Heart Association III/IV. Pacienti s pokročilou srdeční amyloidózou, Mayo stadium IIIB na základě evropské modifikace 2004 Standard Mayo Clinic Staging u pacientů s pokročilým srdečním postižením s NT-Pro BNP > 8500 pg/ml (Wechalekar et al., 2013)
• Pacienti s průjmem stupně 3 nebo horším