Venetoclax、MLN9708（Ixazomib Citrate）和地塞米松用于治疗复发或难治性轻链淀粉样变性

纳入标准：

• 经组织学证实的系统性抗轻链淀粉样变性 (AL) 通过在偏振光显微镜下呈绿色双折射的刚果红染色阳性以及需要积极治疗的可测量克隆性疾病的证据来证实。 潜在的浆细胞疾病可以通过以下之一来识别：骨髓 (BM) 中的克隆浆细胞、血清或尿液中的单克隆蛋白，或游离轻链比率异常。 对于非裔美国人或 >= 70 岁且单纯心脏受累的男性患者，必须进行质谱分析以确认亚型
• 通过骨髓活检荧光原位杂交 (FISH) 检测存在 t(11;14)，将在筛选时确认
• 根据美国国家综合癌症网络 (NCCN) 指南（对既往治疗次数不限）定义的至少一种治疗方案后出现复发、难治或进展性疾病的证据。 血液学复发/进展定义为在达到血液学完全反应或血清 M 蛋白或尿 M 蛋白增加 50% 至 > 0.5 g/dL 或 >分别为 200 mg/天，或在疾病稳定或部分反应的患者中游离轻链增加 50% 至 >100 mg/L。 难治性疾病是指在最后一线治疗中至少没有达到非常好的部分反应 (VGPR)。
• 年龄 >= 18 岁。 由于目前没有关于在 18 岁以下患者中使用维奈托克联合 MLN9708（枸橼酸伊沙佐米）和地塞米松的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• 白细胞 >= 3,000/mcL
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,000/mcL。 筛查绝对中性粒细胞计数 (ANC) 应独立于粒细胞和粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（G-CSF 和 GM-CSF）支持至少 1 周，聚乙二醇化 G-CSF 至少 2 周
• 血小板 >= 75,000/mcL。 研究入组前 2 周内不允许为帮助患者符合资格标准而进行血小板输注
• 总胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN)
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 3 x 机构 ULN
• 肌酐 使用 Cockcroft-Gault 方程计算的清除率 >= 20 mL/min
• 在 6 个月内接受有效抗逆转录病毒治疗且病毒载量检测不到的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染患者有资格参加该试验
• 对于有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的患者，如果有指征，HBV 病毒载量必须在抑制治疗时检测不到
• 有丙型肝​​炎病毒（HCV）感染史的患者必须接受过治疗和治愈。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染患者，如果他们的 HCV 病毒载量检测不到，则他们符合条件
• 既往或并发恶性肿瘤的患者，其自然史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，符合本试验的条件

• AL 淀粉样变性心脏风险 I、II 或 IIIa 期疾病，基于 2004 年标准梅奥诊所分期的 2013 年欧洲修改版，用于晚期心脏受累患者（Dispenzieri 等人，2004 年；Wechalekar 等人，2013 年）

  • 分期系统定义为：NT-proBNP 截断 < 332 pg/mL 和肌钙蛋白 I 截断 < 0.10 ng/mL（在没有肌钙蛋白 T 的情况下，可以使用肌钙蛋白 I >= 0.1 ng/mL）作为阈值对于第一、第二和第三阶段； NT-proBNP < 8500 pg/ml 对于 IIIa 期

  • 第一阶段，均在阈值以下；

    • 第一阶段：高于阈值的零标记：NT-proBNP < 332 ng/L 和肌钙蛋白 T (TnT) =< 0.035 ng/mL； NT-proBNP < 332 ng/L 和 TnI =< 0.1 ng/mL

  • II 期，肌钙蛋白或 NT-proBNP（但不是两者）超过阈值；

    • II 期：一个标记高于阈值：NT-proBNP >= 332 ng/L 或 TnT >= 0.035 ng/mL； NT-proBNP >= 332 ng/L 或 TnI >= 0.1 ng/mL
  • 第三阶段，均超过阈值；

  • IIIa 期，均超过阈值但 NT-proBNP =< 8500 pg/ml

    • IIIa 期：两个标记高于阈值：NT-proBNP >= 332 ng/L BUT =< 8,500 ng/L AND TnT >= 0.035 ng/mL； NT-proBNP >= 332 ng/L 但 =< 8,500 ng/L 且 TnI >= 0.1 ng/mL
    • IIIb 期：两个标记高于阈值：NT-proBNP > 8,500 ng/L 和 TnT >= 0.035 ng/mL； NT-proBNP > 8,500 ng/L 和 TnI >= 0.1 ng/mL
• 预期寿命 >= 3 个月
• 浆细胞负荷 =< 60%
• 无与多发性骨髓瘤一致的骨病变和其他终末器官疾病（可包括浆细胞负荷在 10% 至 60% 之间但无终末器官疾病的患者）
• 由以下至少一项定义的 AL 淀粉样变性的可测量疾病：1) 血清或尿液单克隆蛋白 >= 500 mg/dL 通过蛋白质电泳，或 2) 血清游离轻链 >= 20 mg/L 且 kappa 异常： λ 比率或受累和未受累游离轻链 (dFLC) 之间的差异 >= 20 mg/L

• 目前尚不清楚 MLN9708（ixazomib 柠檬酸盐）、venetoclax 和地塞米松对人类妊娠或胚胎或胎儿发育有何影响。 因此，参与本研究的女性患者应避免怀孕，男性患者应避免让女性伴侣怀孕。 未绝育的育龄女性患者和男性患者应按照以下规定在研究治疗期间和之后的规定时间内使用有效的避孕方法。

  • 女性患者必须满足以下条件之一：

    • 筛查访视前绝经至少 1 年，或
    • 手术无菌，或
    • 如果他们有生育能力，同意从签署知情同意书到最后一剂研究药物后 90 天采用 2 种有效的避孕方法，或
    • 同意实行真正的禁欲，前提是这符合受试者的首选和通常的生活方式。 （定期禁欲[例如，日历、排卵、症状热、排卵后方法]和戒断是不可接受的避孕方法）

  • 男性患者，即使已通过手术绝育（即输精管切除术后状态）也必须同意以下其中一项：

    • 在整个研究治疗期间和最后一剂研究药物后 90 天内采取有效的屏障避孕，或
    • 同意实行真正的禁欲，前提是这符合受试者的首选和通常的生活方式。 （定期禁欲[例如，女性伴侣的日历、排卵、症状热、排卵后方法]和戒断是不可接受的避孕方法）
• 超声心动图显示左心室射血分数 >= 35%。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。 有合法授权代表 (LAR) 和/或家庭成员的决策能力受损 (IDMC) 的参与者也有资格

排除标准：

• 在进入研究前 14 天内接受过大手术或放疗的患者。 如果涉及的放射治疗范围很小，则 7 天将被认为是治疗和施用 MLN9708（ixazomib citrate）之间的足够间隔
• 进入研究前 4 周内接受过抗浆细胞治疗（亚硝基脲或丝裂霉素 C 治疗 6 周）的患者
• 由于先前的抗癌治疗（即残留毒性 > 1 级）而未从不良事件中恢复的患者，脱发除外
• 在本试验开始后 30 天内和整个试验期间接受任何其他研究药物的患者
• 中枢神经系统受累患者
• 归因于与维奈托克、MLN9708（柠檬酸伊沙佐米）（包括硼或含硼产品）或地塞米松具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 强效或中效 CYP3A 抑制剂（例如，红霉素、环丙沙星、地尔硫卓、氟康唑、维拉帕米），或强效 CYP3A 诱导剂（例如，卡马西平、苯妥英、利福平、圣约翰草），或中效 CYP3A 诱导剂（例如，波生坦、依法韦仑、依他韦林） 应该避免
• Venetoclax 应谨慎与 P-糖蛋白 (P-gp) 的底物或抑制剂一起使用
• 患有无法控制的并发疾病的患者，包括但不限于：持续或活动性严重或全身感染（研究入组前 14 天内）、活动性乙型或丙型肝炎病毒感染、高血压、症状性充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常，或心肌梗塞（在过去 6 个月内）
• 患有精神疾病/社交情况会限制对研究要求的依从性的患者
• 在筛选期间处于哺乳期或血清妊娠试验呈阳性的女性患者被排除在本研究之外，因为 MLN9708（ixazomib citrate）是一种蛋白酶体抑制剂，具有潜在的胚胎致死作用，并且未知但潜在的不良事件风险使用 MLN9708（ixazomib citrate）继发于母亲治疗的哺乳婴儿。 患者在服用 MLN9708（枸橼酸伊沙佐米）期间必须停止母乳喂养，直到最后一次给药后 90 天。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物
• 可能干扰 MLN9708（ixazomib 柠檬酸盐）口服吸收或耐受性的已知胃肠道疾病或胃肠道操作，包括吞咽困难
• >= 3 级的周围神经病变，或筛选期间临床检查时伴有疼痛的 2 级
• 先前接受过 MLN9708（ixazomib citrate）治疗的患者。 既往接受过维奈托克治疗的患者
• 无血清游离轻链、血清 m-spike 或尿单克隆蛋白可测量疾病的患者
• 纽约心脏协会分级 III/IV 的患者。 晚期心脏淀粉样变性患者，Mayo IIIB 期，基于 2004 年标准梅奥临床分期的欧洲修改版，用于 NT-Pro BNP > 8500 pg/mL 的晚期心脏受累患者（Wechalekar 等人，2013 年）
• 3 级或更严重腹泻的患者