Venetoclax, MLN9708 (citrato de ixazomibe) e dexametasona para o tratamento de amiloidose de cadeia leve recidivante ou refratária

Critério de inclusão:

• Anti-amiloidose de cadeia leve (AL) sistêmica comprovada histologicamente, confirmada por coloração positiva com vermelho do Congo com birrefringência verde na microscopia de luz polarizada e evidência de uma doença clonal mensurável que requer tratamento ativo. Um distúrbio de células plasmáticas subjacente pode ser identificado por um dos seguintes: células plasmáticas clonais na medula óssea (BM), proteína monoclonal no soro ou na urina ou proporção anormal de cadeia leve livre. Para pacientes afro-americanos ou homens >= 70 anos com envolvimento cardíaco isolado, a espectrometria de massa deve ser realizada para confirmar a subtipagem
• Presença de t(11;14) por hibridização in situ fluorescente (FISH) na biópsia de medula óssea, a ser confirmada na triagem
• Evidência de doença recidivante, refratária ou progressiva após pelo menos uma linha de tratamento, conforme definido pelas diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (sem limite no número de tratamentos anteriores). A recaída/progressão hematológica é definida pelo reaparecimento de uma proteína monoclonal detectável ou razão anormal de cadeia leve livre no soro após ter atingido uma resposta hematológica completa ou um aumento de 50% na proteína M sérica ou proteína M na urina para > 0,5 g/dL ou > 200 mg/dia, respectivamente, ou um aumento de cadeia leve livre de 50% a >100 mg/L naqueles com doença estável ou resposta parcial. A doença refratária é a incapacidade de obter pelo menos uma resposta parcial muito boa (VGPR) na última linha de terapia.
• Idade >= 18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de venetoclax em combinação com MLN9708 (citrato de ixazomibe) e dexametasona em pacientes < 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.000/mcL. O rastreamento da contagem absoluta de neutrófilos (ANC) deve ser independente do suporte do fator estimulador de colônias de granulócitos e granulócitos/macrófagos (G-CSF e GM-CSF) por pelo menos 1 semana e do G-CSF peguilado por pelo menos 2 semanas
• Plaquetas >= 75.000/mcL. Transfusões de plaquetas para ajudar os pacientes a atender aos critérios de elegibilidade não são permitidas dentro de 2 semanas antes da inscrição no estudo
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST)(transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT)(transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 x LSN institucional
• Depuração calculada de creatinina >= 20 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo
• Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicado
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável
• Pacientes com malignidade prévia ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo

• AL Amiloidose Doença de risco cardíaco estágio I, II ou IIIa com base na Modificação Europeia de 2013 do Estadiamento Padrão da Mayo Clinic de 2004 em pacientes com envolvimento cardíaco avançado (Dispenzieri et al., 2004; Wechalekar et al., 2013)

  • Sistema de estadiamento definido por: corte de NT-proBNP de < 332 pg/mL e corte de troponina I de < 0,10 ng/mL (na ausência de troponina T, pode-se usar troponina I >= 0,1 ng/mL) como limiares para os estágios I, II e III; NT-proBNP < 8500 pg/ml para estágio IIIa

  • Estágio I, ambos abaixo do limiar;

    • Estágio I: Marcadores zero acima do limite: NT-proBNP < 332 ng/L E troponina T (TnT) =< 0,035 ng/mL; NT-proBNP < 332 ng/L E TnI = < 0,1 ng/mL

  • Estágio II, troponina ou NT-proBNP (mas não ambos) acima do limite;

    • Estágio II: Um marcador acima do limite: NT-proBNP >= 332 ng/L OU TnT >= 0,035 ng/mL; NT-proBNP >= 332 ng/L OU TnI >= 0,1 ng/mL
  • Estágio III, ambos acima do limiar;

  • Estágio IIIa, ambos acima do limite, mas NT-proBNP = < 8500 pg/ml

    • Estágio IIIa: Dois marcadores acima do limite: NT-proBNP >= 332 ng/L MAS =< 8.500 ng/L E TnT >= 0,035 ng/mL; NT-proBNP >= 332 ng/L MAS =< 8.500 ng/L E TnI >= 0,1 ng/mL
    • Estágio IIIb: Dois marcadores acima do limite: NT-proBNP > 8.500 ng/L E TnT >= 0,035 ng/mL; NT-proBNP > 8.500 ng/L E TnI >= 0,1 ng/mL
• Expectativa de vida >= 3 meses
• Carga de células plasmáticas = < 60%
• Ausência de lesões ósseas e outras doenças de órgão-alvo consistentes com mieloma múltiplo (pacientes com carga de plasmócitos entre 10 e 60% sem doença de órgão-alvo podem ser incluídos)
• Doença mensurável de amiloidose AL, definida por pelo menos um dos seguintes: 1) proteína monoclonal sérica ou urinária >= 500 mg/dL por eletroforese de proteínas, ou 2) cadeia leve livre sérica >= 20 mg/L com um kappa anormal: razão lambda ou a diferença entre cadeias leves livres envolvidas e não envolvidas (dFLC) >= 20 mg/L

• Não se sabe quais efeitos MLN9708 (citrato de ixazomibe), venetoclax e dexametasona têm na gravidez humana ou no desenvolvimento do embrião ou feto. Portanto, as pacientes do sexo feminino que participam deste estudo devem evitar engravidar e os pacientes do sexo masculino devem evitar engravidar uma parceira. Pacientes do sexo feminino não esterilizadas em idade reprodutiva e pacientes do sexo masculino devem usar métodos eficazes de contracepção por períodos definidos durante e após o tratamento do estudo, conforme especificado abaixo.

  • Pacientes do sexo feminino devem atender a 1 dos seguintes:

    • Pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da visita de triagem, ou
    • Cirurgicamente estéril ou
    • Se tiverem potencial para engravidar, concordar em praticar 2 métodos eficazes de contracepção desde o momento da assinatura do formulário de consentimento informado até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo, ou
    • Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (A abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulatórios] e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis)

  • Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), devem concordar com 1 dos seguintes:

    • Praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo, ou
    • Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (A abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos e pós-ovulatórios para a parceira] e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis)
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo >= 35% ao ecocardiograma.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Também serão elegíveis participantes com capacidade de decisão prejudicada (IDMC) que tenham um representante legalmente autorizado (LAR) e/ou familiar disponível

Critério de exclusão:

• Pacientes que tiveram cirurgia de grande porte ou radioterapia 14 dias antes de entrar no estudo. Se o campo de radioterapia envolvido for pequeno, 7 dias serão considerados um intervalo suficiente entre o tratamento e a administração do MLN9708 (citrato de ixazomibe)
• Pacientes que receberam terapia antiplasmática dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo
• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (ou seja, apresentam toxicidade residual > grau 1), com exceção de alopecia
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental, dentro de 30 dias do início deste estudo e durante todo o estudo
• Pacientes com envolvimento do sistema nervoso central
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a venetoclax, MLN9708 (citrato de ixazomibe) (incluindo boro ou produtos contendo boro) ou dexametasona
• Inibidores fortes ou moderados do CYP3A (por exemplo, eritromicina, ciprofloxacino, diltiazem, fluconazol, verapamil) ou indutores fortes do CYP3A (por exemplo, carbamazepina, fenitoína, rifampicina, erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (por exemplo, bosentana, efavirenz, etavirina ) Deveria ser evitado
• Venetoclax deve ser administrado com cuidado com substratos ou inibidores da glicoproteína-P (P-gp)
• Pacientes com doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitado a: infecção sistêmica ou grave em curso ou ativa (dentro de 14 dias antes da inscrição no estudo), infecção ativa pelo vírus da hepatite B ou C, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca , ou infarto do miocárdio (nos últimos 6 meses)
• Pacientes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo
• As pacientes do sexo feminino que estão amamentando ou tiveram um teste de gravidez sérico positivo durante o período de triagem foram excluídas deste estudo porque o MLN9708 (citrato de ixazomibe) é um inibidor de proteassoma com potencial para efeitos letais embrionários e um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com MLN9708 (citrato de ixazomib). As pacientes devem interromper a amamentação durante o tratamento com MLN9708 (citrato de ixazomibe) e até 90 dias após a última dose. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Doença gastrointestinal conhecida ou procedimento gastrointestinal que pode interferir na absorção oral ou na tolerância de MLN9708 (citrato de ixazomibe), incluindo dificuldade para engolir
• Neuropatia periférica que é >= grau 3 ou grau 2 com dor no exame clínico durante o período de triagem
• Pacientes que foram previamente tratados com MLN9708 (citrato de ixazomibe). Pacientes que receberam tratamento prévio com venetoclax
• Pacientes sem doença mensurável por cadeia leve livre sérica, m-spike sérico ou proteína monoclonal na urina
• Pacientes com classificação III/IV da New York Heart Association. Pacientes com amiloidose cardíaca avançada, estágio IIIB de Mayo com base na modificação europeia do estadiamento padrão da Mayo Clinic de 2004 em pacientes com envolvimento cardíaco avançado com NT-Pro BNP > 8500 pg/mL (Wechalekar et al., 2013)
• Pacientes com diarreia de grau 3 ou pior