Venetoclax, MLN9708 (Ixazomib Citrate) und Dexamethason zur Behandlung von rezidivierter oder refraktärer Leichtketten-Amyloidose

Einschlusskriterien:

• Histologisch nachgewiesene systemische Anti-Leichtketten-Amyloidose (AL), bestätigt durch positive Kongorot-Färbung mit grüner Doppelbrechung im Polarisationsmikroskop und Nachweis einer messbaren klonalen Erkrankung, die eine aktive Behandlung erfordert. Eine zugrunde liegende Plasmazellerkrankung kann durch eines der folgenden Merkmale identifiziert werden: klonale Plasmazellen im Knochenmark (BM), monoklonales Protein im Serum oder Urin oder anormales Verhältnis freier Leichtketten. Bei afroamerikanischen oder männlichen Patienten >= 70 Jahre mit isolierter Herzbeteiligung muss eine Massenspektrometrie durchgeführt werden, um die Subtypisierung zu bestätigen
• Vorhandensein von t(11;14) durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) in der Knochenmarkbiopsie, muss beim Screening bestätigt werden
• Nachweis einer rezidivierenden, refraktären oder fortschreitenden Erkrankung nach mindestens einer Behandlungslinie gemäß den Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (keine Begrenzung der Anzahl früherer Behandlungen). Hämatologischer Rückfall/Progression ist definiert durch das Wiederauftreten eines nachweisbaren monoklonalen Proteins oder ein anormales Verhältnis freier Leichtketten im Serum, nachdem eine vollständige hämatologische Remission oder ein 50 %iger Anstieg des M-Proteins im Serum oder des M-Proteins im Urin auf > 0,5 g/dl oder > erreicht wurde 200 mg/Tag bzw. ein Anstieg der freien Leichtkette um 50 % auf > 100 mg/l bei Patienten mit stabiler Erkrankung oder partiellem Ansprechen. Refraktäre Erkrankung ist das Versagen, mindestens ein sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) auf die letzte Therapielinie zu erreichen.
• Alter >= 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Venetoclax in Kombination mit MLN9708 (Ixazomibcitrat) und Dexamethason bei Patienten < 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.000/μl. Das Screening der absoluten Neutrophilenzahl (ANC) sollte für mindestens 1 Woche unabhängig von Granulozyten- und Granulozyten-/Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktoren (G-CSF und GM-CSF) und für mindestens 2 Wochen von pegyliertem G-CSF sein
• Blutplättchen >= 75.000/μl. Thrombozytentransfusionen, um Patienten bei der Erfüllung der Eignungskriterien zu unterstützen, sind innerhalb von 2 Wochen vor der Aufnahme in die Studie nicht erlaubt
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x institutioneller ULN
• Kreatinin Berechnete Clearance >= 20 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung
• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten und innerhalb von 6 Monaten eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen, sind für diese Studie geeignet
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet

• AL Amyloidose Cardiac Risk Stadium I, II oder IIIa basierend auf der European Modification of 2004 Standard Mayo Clinic Staging bei Patienten mit fortgeschrittener Herzbeteiligung (Dispenzieri et al., 2004; Wechalekar et al., 2013)

  • Staging-System definiert durch: NT-proBNP-Grenzwert von < 332 pg/ml und Troponin-I-Grenzwert von < 0,10 ng/ml (in Abwesenheit von Troponin T kann Troponin I >= 0,1 ng/ml verwendet werden) als Schwellenwerte für die Stadien I, II und III; NT-proBNP < 8500 pg/ml für Stadium IIIa

  • Stufe I, beide unter der Schwelle;

    • Stadium I: Nullmarker über dem Schwellenwert: NT-proBNP < 332 ng/L UND Troponin T (TnT) = < 0,035 ng/mL; NT-proBNP < 332 ng/l UND TnI = < 0,1 ng/ml

  • Stufe II, entweder Troponin oder NT-proBNP (aber nicht beide) über der Schwelle;

    • Stadium II: Ein Marker über dem Schwellenwert: NT-proBNP >= 332 ng/L ODER TnT >= 0,035 ng/mL; NT-proBNP >= 332 ng/l ODER TnI >= 0,1 ng/ml
  • Stadium III, beide über der Schwelle;

  • Stadium IIIa, beide über dem Schwellenwert, aber NT-proBNP = < 8500 pg/ml

    • Stadium IIIa: Zwei Marker über dem Schwellenwert: NT-proBNP >= 332 ng/L ABER = < 8.500 ng/L UND TnT >= 0,035 ng/ml; NT-proBNP >= 332 ng/L ABER =< 8.500 ng/L UND TnI >= 0,1 ng/ml
    • Stadium IIIb: Zwei Marker über dem Schwellenwert: NT-proBNP > 8.500 ng/L UND TnT >= 0,035 ng/mL; NT-proBNP > 8.500 ng/l UND TnI >= 0,1 ng/ml
• Lebenserwartung >= 3 Monate
• Plasmazellenbelastung = < 60 %
• Fehlen von Knochenläsionen und anderen Endorganerkrankungen im Einklang mit multiplem Myelom (Patienten mit einer Plasmazellbelastung zwischen 10 und 60 % ohne Endorganerkrankung können eingeschlossen werden)
• Messbare AL-Amyloidose-Erkrankung, definiert durch mindestens eine der folgenden Definitionen: 1) monoklonales Protein im Serum oder Urin >= 500 mg/dl durch Proteinelektrophorese oder 2) freie Leichtkette im Serum >= 20 mg/l mit anormalem Kappa: Lambda-Verhältnis oder die Differenz zwischen beteiligten und unbeteiligten freien Leichtketten (dFLC) >= 20 mg/L

• Es ist nicht bekannt, welche Auswirkungen MLN9708 (Ixazomibcitrat), Venetoclax und Dexamethason auf die menschliche Schwangerschaft oder die Entwicklung des Embryos oder Fötus haben. Daher sollten weibliche Patienten, die an dieser Studie teilnehmen, vermeiden, schwanger zu werden, und männliche Patienten sollten es vermeiden, eine Partnerin zu schwängern. Nicht sterilisierte weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und männliche Patienten sollten während der festgelegten Zeiträume während und nach der Studienbehandlung, wie unten angegeben, wirksame Verhütungsmethoden anwenden.

  • Patientinnen müssen eine der folgenden Voraussetzungen erfüllen:

    • Postmenopausal für mindestens 1 Jahr vor dem Screening-Besuch, oder
    • Chirurgisch steril, bzw
    • Wenn sie im gebärfähigen Alter sind, stimmen Sie zu, 2 wirksame Verhütungsmethoden ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zu praktizieren, oder
    • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden] und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung)

  • Männliche Patienten, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), müssen einem der folgenden Punkte zustimmen:

    • Praktizieren Sie eine wirksame Barriere-Kontrazeption während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments, oder
    • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden für die Partnerin] und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden)
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion >= 35 % laut Echokardiogramm.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen. Teilnehmende mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit (IDMC), die über einen gesetzlichen Vertreter (LAR) und/oder ein Familienmitglied verfügen, sind ebenfalls teilnahmeberechtigt

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die sich innerhalb von 14 Tagen vor Eintritt in die Studie einer größeren Operation oder Strahlentherapie unterzogen haben. Wenn das betroffene Strahlentherapiefeld klein ist, werden 7 Tage als ausreichendes Intervall zwischen der Behandlung und der Verabreichung von MLN9708 (Ixazomib-Citrat) betrachtet.
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Eintritt in die Studie eine Antiplasmazelltherapie erhalten haben
• Patienten, die sich nicht von Nebenwirkungen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie
• Patienten, die innerhalb von 30 Tagen nach Beginn dieser Studie und während der gesamten Dauer dieser Studie andere Prüfsubstanzen erhalten
• Patienten mit Beteiligung des zentralen Nervensystems
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Venetoclax, MLN9708 (Ixazomibcitrat) (einschließlich Bor oder borhaltiger Produkte) oder Dexamethason zurückzuführen sind
• Starke oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z. B. Erythromycin, Ciprofloxacin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil) oder starke CYP3A-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Rifampin, Johanniskraut) oder moderate CYP3A-Induktoren (z. B. Bosentan, Efavirenz, Etavirin). ) sollte vermieden werden
• Venetoclax sollte mit Vorsicht mit Substraten oder Inhibitoren von P-Glykoprotein (P-gp) verabreicht werden.
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: anhaltende oder aktive schwere oder systemische Infektion (innerhalb von 14 Tagen vor Studieneinschluss), aktive Hepatitis-B- oder -C-Virusinfektion, Bluthochdruck, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen , oder Myokardinfarkt (innerhalb der letzten 6 Monate)
• Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Patientinnen, die stillen oder während des Screening-Zeitraums einen positiven Schwangerschaftstest im Serum haben, sind von dieser Studie ausgeschlossen, da MLN9708 (Ixazomib-Citrat) ein Proteasom-Inhibitor mit dem Potenzial für embryoletale Wirkungen und einem unbekannten, aber potenziellen Risiko für Nebenwirkungen ist gestillte Säuglinge nach Behandlung der Mutter mit MLN9708 (Ixazomib-Citrat). Die Patientinnen müssen während der Einnahme von MLN9708 (Ixazomib-Citrat) und bis 90 Tage seit ihrer letzten Dosis nicht stillen. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• Bekannte Magen-Darm-Erkrankungen oder gastrointestinale Eingriffe, die die orale Resorption oder Verträglichkeit von MLN9708 (Ixazomib-Citrat) beeinträchtigen könnten, einschließlich Schluckbeschwerden
• Periphere Neuropathie >= Grad 3 oder Grad 2 mit Schmerzen bei der klinischen Untersuchung während des Screeningzeitraums
• Patienten, die zuvor mit MLN9708 (Ixazomib-Citrat) behandelt wurden. Patienten, die zuvor eine Behandlung mit Venetoclax erhalten haben
• Patienten ohne messbare Erkrankung durch freie Leichtketten im Serum, m-Spikes im Serum oder monoklonales Protein im Urin
• Patienten mit Klassifikation III/IV der New York Heart Association. Patienten mit fortgeschrittener kardialer Amyloidose, Mayo-Stadium IIIB basierend auf der europäischen Modifikation des 2004 Standard Mayo Clinic Staging bei Patienten mit fortgeschrittener kardialer Beteiligung mit NT-Pro BNP > 8500 pg/ml (Wechalekar et al., 2013)
• Patienten mit Durchfall Grad 3 oder schlimmer