Венетоклакс, MLN9708 (цитрат иксазомиба) и дексаметазон для лечения рецидивирующего или рефрактерного амилоидоза легких цепей

Критерии включения:

• Гистологически доказанный системный амилоидоз легких цепей (AL), подтвержденный положительным окрашиванием конго красным с зеленым двойным лучепреломлением при микроскопии в поляризованном свете и свидетельством поддающегося измерению клонального заболевания, которое требует активного лечения. Лежащее в основе заболевание плазматических клеток можно идентифицировать по одному из следующих признаков: клональные плазматические клетки в костном мозге (КМ), моноклональный белок в сыворотке или моче или аномальное соотношение свободных легких цепей. Для пациентов афроамериканского происхождения или мужчин старше 70 лет с изолированным поражением сердца необходимо провести масс-спектрометрию для подтверждения подтипа.
• Наличие t(11;14) с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) в биоптате костного мозга должно быть подтверждено при скрининге
• Доказательства рецидива, рефрактерного или прогрессирующего заболевания после как минимум одной линии лечения, как это определено в рекомендациях Национальной комплексной онкологической сети (NCCN) (без ограничения количества предшествующих курсов лечения). Гематологический рецидив/прогрессирование определяется повторным появлением обнаруживаемого моноклонального белка или аномальным соотношением свободных легких цепей в сыворотке после достижения полного гематологического ответа или 50% увеличением белка М в сыворотке или моче до > 0,5 г/дл или > 200 мг/день, соответственно, или увеличение свободных легких цепей на 50% до >100 мг/л у пациентов со стабильным заболеванием или частичным ответом. Рефрактерное заболевание – это неспособность достичь хотя бы очень хорошего частичного ответа (VGPR) на последней линии терапии.
• Возраст >= 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при использовании венетоклакса в комбинации с MLN9708 (цитрат иксазомиба) и дексаметазоном у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1000/мкл. Скрининг абсолютного числа нейтрофилов (АНК) должен быть независимым от поддержки гранулоцитарного и гранулоцитарно/макрофагального колониестимулирующего фактора (Г-КСФ и ГМ-КСФ) в течение как минимум 1 недели и пегилированного Г-КСФ в течение как минимум 2 недель.
• Тромбоциты >= 75 000/мкл. Переливание тромбоцитов, чтобы помочь пациентам соответствовать критериям включения, не допускается в течение 2 недель до включения в исследование.
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (глутамат-оксалоуксусная трансаминаза в сыворотке [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (глутамат-пируваттрансаминаза в сыворотке [SGPT]) = < 3 x ВГН учреждения
• Креатинин Расчетный клиренс >= 20 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом испытании.
• У пациентов с признаками хронического гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если это показано
• Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом исследовании.

• AL Амилоидоз Кардиальный риск стадии I, II или IIIa заболевания на основании Европейской модификации стандарта клиники Майо 2004 г. для пациентов с распространенным поражением сердца (Dispenzieri et al., 2004; Wechalekar et al., 2013)

  • Система стадирования определяется: пороговое значение NT-proBNP < 332 пг/мл и пороговое значение тропонина I < 0,10 нг/мл (при отсутствии тропонина T можно использовать тропонин I >= 0,1 нг/мл) в качестве пороговых значений для этапов I, II и III; NT-proBNP < 8500 пг/мл для стадии IIIa

  • Стадия I, оба ниже порога;

    • Стадия I: нулевые маркеры выше порога: NT-proBNP < 332 нг/л И тропонин T (TnT) = < 0,035 нг/мл; NT-proBNP < 332 нг/л И TnI = < 0,1 нг/мл

  • Стадия II, либо тропонин, либо NT-proBNP (но не оба) выше порогового значения;

    • Стадия II: один маркер выше порогового значения: NT-proBNP >= 332 нг/л ИЛИ TnT >= 0,035 нг/мл; NT-proBNP >= 332 нг/л ИЛИ TnI >= 0,1 нг/мл
  • Стадия III, обе надпороговые;

  • Стадия IIIa, обе выше порога, но NT-proBNP = < 8500 пг/мл

    • Стадия IIIa: Два маркера выше порога: NT-proBNP >= 332 нг/л, НО =< 8500 нг/л И TnT >= 0,035 нг/мл; NT-proBNP >= 332 нг/л, НО =< 8500 нг/л И TnI >= 0,1 нг/мл
    • Стадия IIIb: два маркера выше порога: NT-proBNP > 8500 нг/л И TnT >= 0,035 нг/мл; NT-proBNP > 8500 нг/л И TnI >= 0,1 нг/мл
• Ожидаемая продолжительность жизни> = 3 месяца
• Нагрузка плазматических клеток = < 60%
• Отсутствие поражений костей и других заболеваний органов-мишеней, характерных для множественной миеломы (могут быть включены пациенты с массой плазматических клеток от 10 до 60% без заболеваний органов-мишеней)
• Поддающееся измерению заболевание AL-амилоидоз, определяемое как минимум одним из следующих признаков: 1) моноклональный белок в сыворотке или моче >= 500 мг/дл с помощью электрофореза белка или 2) свободные легкие цепи в сыворотке >= 20 мг/л с аномальной каппа: отношение лямбда или разница между вовлеченными и невовлеченными свободными легкими цепями (dFLC) >= 20 мг/л

• Неизвестно, какое влияние оказывают MLN9708 (цитрат иксазомиба), венетоклакс и дексаметазон на беременность человека или развитие эмбриона или плода. Таким образом, пациентки женского пола, участвующие в этом исследовании, должны избегать беременности, а пациенты мужского пола должны избегать оплодотворения партнера женского пола. Нестерилизованные пациенты женского пола репродуктивного возраста и пациенты мужского пола должны использовать эффективные методы контрацепции в течение определенных периодов во время и после исследуемого лечения, как указано ниже.

  • Пациенты женского пола должны соответствовать одному из следующих условий:

    • Постменопауза в течение как минимум 1 года до визита для скрининга, или
    • Хирургически стерильный или
    • Если они имеют детородный потенциал, соглашаются применять 2 эффективных метода контрацепции с момента подписания формы информированного согласия до 90 дней после последней дозы исследуемого препарата, или
    • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы] и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции)

  • Пациенты мужского пола, даже в случае хирургической стерилизации (т. е. поствазэктомии), должны согласиться с одним из следующих условий:

    • Практикуйте эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода лечения исследуемым препаратом и в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, или
    • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы для партнерши] и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции)
• Фракция выброса левого желудочка >= 35% по эхокардиограмме.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Участники с ограниченной способностью принимать решения (IDMC), у которых есть законный представитель (LAR) и / или член семьи, также будут иметь право на участие.

Критерий исключения:

• Пациенты, перенесшие серьезную операцию или лучевую терапию в течение 14 дней до включения в исследование. Если вовлеченное поле лучевой терапии небольшое, 7 дней будут считаться достаточным интервалом между лечением и введением MLN9708 (цитрат иксазомиба).
• Пациенты, которые получали антиплазматическую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование.
• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений из-за предшествующей противоопухолевой терапии (т. е. имеют остаточную токсичность > 1 степени), за исключением алопеции.
• Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые препараты, в течение 30 дней после начала этого исследования и в течение всего периода исследования.
• Пациенты с поражением центральной нервной системы
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями аналогичного химического или биологического состава венетоклаксу, MLN9708 (цитрат иксазомиба) (включая бор или борсодержащие продукты) или дексаметазону
• Сильные или умеренные ингибиторы CYP3A (например, эритромицин, ципрофлоксацин, дилтиазем, флуконазол, верапамил) или сильные индукторы CYP3A (например, карбамазепин, фенитоин, рифампин, зверобой) или умеренные индукторы CYP3A (например, бозентан, эфавиренз, этавирин) ) необходимо избегать
• Венетоклакс следует применять с осторожностью вместе с субстратами или ингибиторами P-гликопротеина (P-gp).
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего: текущую или активную серьезную или системную инфекцию (в течение 14 дней до включения в исследование), активную инфекцию, вызванную вирусом гепатита В или С, артериальную гипертензию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию. , или инфаркт миокарда (в течение последних 6 месяцев)
• Пациенты с психическими заболеваниями/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования
• Женщины, которые кормят грудью или имеют положительный сывороточный тест на беременность в период скрининга, исключаются из этого исследования, поскольку MLN9708 (цитрат иксазомиба) является ингибитором протеасом с потенциальным эмбриолетальным эффектом и неизвестным, но потенциальным риском побочных эффектов в грудных детей после лечения матери MLN9708 (иксазомиб цитрат). Пациенты должны прекратить грудное вскармливание во время приема MLN9708 (цитрат иксазомиба) и до истечения 90 дней с момента последней дозы. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Известное желудочно-кишечное заболевание или желудочно-кишечная процедура, которые могут повлиять на пероральное всасывание или переносимость MLN9708 (цитрат иксазомиба), включая трудности с глотанием
• Периферическая невропатия >= 3 или 2 степени с болью при клиническом обследовании в период скрининга
• Пациенты, ранее получавшие лечение MLN9708 (цитрат иксазомиба). Пациенты, ранее получавшие лечение венетоклаксом
• Пациенты без измеримого заболевания по легкой цепи в сыворотке, m-шипу в сыворотке или моноклональному белку в моче
• Пациенты с классификацией III/IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Пациенты с распространенным сердечным амилоидозом, стадия IIIB по Майо на основе европейской модификации стандарта клиники Мэйо 2004 г. у пациентов с прогрессирующим поражением сердца с NT-Pro BNP > 8500 пг/мл (Wechalekar et al., 2013)
• Пациенты с диареей 3 степени или хуже