Venetoclax, MLN9708 (citrato de ixazomib) y dexametasona para el tratamiento de la amiloidosis de cadena ligera recidivante o refractaria

Criterios de inclusión:

• Amiloidosis anti-cadena ligera (AL) sistémica comprobada histológicamente confirmada por tinción positiva con rojo Congo con birrefringencia verde en microscopía de luz polarizada y evidencia de una enfermedad clonal medible que requiere tratamiento activo. Un trastorno de células plasmáticas subyacente se puede identificar por uno de los siguientes: células plasmáticas clonales en la médula ósea (MO), proteína monoclonal en el suero o la orina, o proporción anormal de cadenas ligeras libres. En el caso de pacientes afroamericanos o varones >= 70 años con afectación cardíaca aislada, se debe realizar una espectrometría de masas para confirmar la subtipificación.
• Presencia de t(11;14) por hibridación fluorescente in situ (FISH) en biopsia de médula ósea, a confirmar en la selección
• Evidencia de enfermedad recidivante, refractaria o progresiva después de al menos una línea de tratamiento según lo definido por las pautas de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN) (sin límite en la cantidad de tratamientos previos). La recaída/progresión hematológica se define por la reaparición de una proteína monoclonal detectable o una proporción anormal de cadenas ligeras libres en suero después de haber logrado una respuesta hematológica completa o un aumento del 50 % en la proteína M sérica o la proteína M en orina a > 0,5 g/dl o > 200 mg/día, respectivamente, o un aumento de cadena ligera libre de 50% a >100 mg/L en aquellos con enfermedad estable o respuesta parcial. La enfermedad refractaria es la imposibilidad de lograr al menos una muy buena respuesta parcial (VGPR) en la última línea de terapia.
• Edad >= 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de venetoclax en combinación con MLN9708 (citrato de ixazomib) y dexametasona en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000/mcL. El recuento absoluto de neutrófilos (ANC) debe ser independiente del apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos y granulocitos/macrófagos (G-CSF y GM-CSF) durante al menos 1 semana y del G-CSF pegilado durante al menos 2 semanas
• Plaquetas >= 75.000/mcL. Las transfusiones de plaquetas para ayudar a los pacientes a cumplir con los criterios de elegibilidad no están permitidas dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción en el estudio.
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST)(transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT)(glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3 x LSN institucional
• Creatinina Depuración calculada >= 20 ml/min utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en tratamiento antirretroviral eficaz con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo.
• Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.

• Enfermedad en estadio I, II o IIIa de riesgo cardíaco de amiloidosis AL basada en la modificación europea de 2013 de la clasificación estándar de Mayo Clinic de 2004 en pacientes con compromiso cardíaco avanzado (Dispenzieri et al., 2004; Wechalekar et al., 2013)

  • Sistema de estadificación definido por: corte de NT-proBNP de < 332 pg/mL y corte de troponina I de < 0,10 ng/mL (en ausencia de troponina T, se puede usar troponina I >= 0,1 ng/mL) como umbrales para los estadios I, II y III; NT-proBNP < 8500 pg/ml para estadio IIIa

  • Estadio I, ambos bajo umbral;

    • Etapa I: cero marcadores por encima del umbral: NT-proBNP < 332 ng/L Y troponina T (TnT) = < 0,035 ng/mL; NT-proBNP < 332 ng/L Y TnI =< 0,1 ng/mL

  • Estadio II, ya sea troponina o NT-proBNP (pero no ambos) por encima del umbral;

    • Etapa II: Un marcador por encima del umbral: NT-proBNP >= 332 ng/L O TnT >= 0,035 ng/mL; NT-proBNP >= 332 ng/L O TnI >= 0,1 ng/mL
  • Estadio III, ambos por encima del umbral;

  • Estadio IIIa, ambos por encima del umbral pero NT-proBNP =< 8500 pg/ml

    • Estadio IIIa: dos marcadores por encima del umbral: NT-proBNP >= 332 ng/L PERO =< 8500 ng/L Y TnT >= 0,035 ng/mL; NT-proBNP >= 332 ng/L PERO =< 8.500 ng/L Y TnI >= 0,1 ng/mL
    • Estadio IIIb: Dos marcadores por encima del umbral: NT-proBNP > 8500 ng/L Y TnT >= 0,035 ng/mL; NT-proBNP > 8.500 ng/L Y TnI >= 0,1 ng/mL
• Esperanza de vida >= 3 meses
• Carga de células plasmáticas =< 60%
• Ausencia de lesiones óseas y otras enfermedades de órganos diana compatibles con mieloma múltiple (se pueden incluir pacientes con una carga de células plasmáticas entre el 10 y el 60 % sin enfermedad de órganos diana)
• Enfermedad medible de amiloidosis AL definida por al menos uno de los siguientes: 1) proteína monoclonal en suero u orina >= 500 mg/dL por electroforesis de proteínas, o 2) cadena ligera libre en suero >= 20 mg/L con un kappa anormal: relación lambda o la diferencia entre cadenas ligeras libres involucradas y no involucradas (dFLC) >= 20 mg/L

• No se sabe qué efectos tienen MLN9708 (citrato de ixazomib), venetoclax y dexametasona en el embarazo humano o el desarrollo del embrión o feto. Por lo tanto, las pacientes que participen en este estudio deben evitar quedar embarazadas y los pacientes masculinos deben evitar embarazar a una pareja femenina. Las pacientes del grupo de edad reproductiva y los pacientes masculinos no esterilizados deben usar métodos anticonceptivos efectivos durante períodos definidos durante y después del tratamiento del estudio, como se especifica a continuación.

  • Las pacientes mujeres deben cumplir con 1 de los siguientes:

    • Posmenopáusica durante al menos 1 año antes de la visita de selección, o
    • quirúrgicamente estéril, o
    • Si están en edad fértil, aceptan practicar 2 métodos anticonceptivos efectivos desde el momento de la firma del formulario de consentimiento informado hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio, o
    • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables)

  • Los pacientes masculinos, incluso si se esterilizaron quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), deben aceptar 1 de los siguientes:

    • Practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio, o
    • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación para la pareja femenina] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables)
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo >= 35% por ecocardiograma.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. También serán elegibles los participantes con discapacidad en la capacidad de toma de decisiones (IDMC) que tengan un representante legalmente autorizado (LAR) y/o un familiar disponible

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan tenido cirugía mayor o radioterapia dentro de los 14 días previos al ingreso al estudio. Si el campo de radioterapia involucrado es pequeño, 7 días se considerarán un intervalo suficiente entre el tratamiento y la administración del MLN9708 (citrato de ixazomib)
• Pacientes que hayan recibido terapia anticélulas plasmáticas dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio
• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos debido a una terapia anticancerígena previa (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1) con la excepción de alopecia
• Pacientes que estén recibiendo cualquier otro agente en investigación, dentro de los 30 días del inicio de este ensayo y durante la duración de este ensayo
• Pacientes con afectación del sistema nervioso central
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a venetoclax, MLN9708 (citrato de ixazomib) (incluidos los productos con boro o que contienen boro) o dexametasona
• Inhibidores potentes o moderados de CYP3A (p. ej., eritromicina, ciprofloxacina, diltiazem, fluconazol, verapamilo) o inductores potentes de CYP3A (p. ej., carbamazepina, fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. ej., bosentán, efavirenz, etavirina ) debería ser evitado
• Venetoclax debe administrarse con precaución con sustratos o inhibidores de la glicoproteína P (P-gp)
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas que incluyen, entre otras: infección sistémica o grave en curso o activa (dentro de los 14 días anteriores a la inscripción en el estudio), infección activa por el virus de la hepatitis B o C, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca , o infarto de miocardio (en los últimos 6 meses)
• Pacientes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las pacientes que están amamantando o tienen una prueba de embarazo en suero positiva durante el período de selección están excluidas de este estudio porque MLN9708 (citrato de ixazomib) es un inhibidor del proteasoma con el potencial de efectos letales para el embrión y un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con MLN9708 (citrato de ixazomib). Los pacientes deben dejar de amamantar mientras estén tomando MLN9708 (citrato de ixazomib) y hasta que hayan pasado 90 días desde su última dosis. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Enfermedad gastrointestinal conocida o procedimiento gastrointestinal que podría interferir con la absorción oral o la tolerancia de MLN9708 (citrato de ixazomib), incluida la dificultad para tragar
• Neuropatía periférica que es >= grado 3 o grado 2 con dolor en el examen clínico durante el período de selección
• Pacientes que hayan sido tratados previamente con MLN9708 (citrato de ixazomib). Pacientes que han recibido tratamiento previo con venetoclax
• Pacientes sin enfermedad medible por cadena ligera libre en suero, m-spike en suero o proteína monoclonal en orina
• Pacientes con clasificación III/IV de la New York Heart Association. Pacientes con amiloidosis cardíaca avanzada, estadio IIIB de Mayo según la modificación europea de la clasificación estándar de Mayo Clinic de 2004 en pacientes con compromiso cardíaco avanzado con NT-Pro BNP > 8500 pg/mL (Wechalekar et al., 2013)
• Pacientes con diarrea de grado 3 o peor