Venetoclax, MLN9708 (Ixazomib-citraat) en dexamethason voor de behandeling van recidiverende of refractaire amyloïdose van de lichte keten

Inclusiecriteria:

• Histologisch bewezen systemische amyloïdose tegen de lichte keten (AL), bevestigd door positieve Congo-rode kleuring met groene dubbele breking op microscopie met gepolariseerd licht en bewijs van een meetbare klonale ziekte die actieve behandeling vereist. Een onderliggende plasmacelaandoening kan worden geïdentificeerd aan de hand van een van de volgende: klonale plasmacellen in het beenmerg (BM), monoklonaal eiwit in het serum of de urine, of een abnormale verhouding van de vrije lichte keten. Voor patiënten die Afro-Amerikaans zijn of mannen >= 70 jaar met geïsoleerde cardiale betrokkenheid, moet massaspectrometrie worden uitgevoerd om subtypering te bevestigen
• Aanwezigheid van t(11;14) door fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) op beenmergbiopsie, te bevestigen bij screening
• Bewijs van recidiverende, refractaire of progressieve ziekte na ten minste één behandelingslijn zoals gedefinieerd door de richtlijnen van het National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (geen limiet op het aantal eerdere behandelingen). Hematologische terugval/progressie wordt gedefinieerd door het opnieuw verschijnen van een detecteerbaar monoklonaal eiwit of abnormale serumvrije lichte-ketenverhouding na het bereiken van een hematologische volledige respons of een toename van 50% in serum M-eiwit of M-eiwit in urine tot > 0,5 g/dl of > respectievelijk 200 mg/dag of een toename van de vrije lichte keten van 50% tot >100 mg/L bij patiënten met stabiele ziekte of gedeeltelijke respons. Refractaire ziekte is het niet bereiken van ten minste een zeer goede gedeeltelijke respons (VGPR) op de laatste therapielijn.
• Leeftijd >= 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van venetoclax in combinatie met MLN9708 (ixazomibcitraat) en dexamethason bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van dit onderzoek.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukocyten >= 3.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.000/mcl. Screening van het absolute aantal neutrofielen (ANC) moet gedurende ten minste 1 week onafhankelijk zijn van de ondersteuning van granulocyten en granulocyten/macrofagen-koloniestimulerende factoren (G-CSF en GM-CSF) en gedurende ten minste 2 weken van gepegyleerde G-CSF
• Bloedplaatjes >= 75.000/mcL. Transfusies van bloedplaatjes om patiënten te helpen voldoen aan de criteria om in aanmerking te komen, zijn niet toegestaan ​​binnen 2 weken vóór inschrijving in het onderzoek
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
• Aspartaataminotransferase (AST)(serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT)(serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 x institutionele ULN
• Creatinine Berekende klaring >= 20 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking
• Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde patiënten die binnen 6 maanden een effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met een niet-detecteerbare virale belasting, komen in aanmerking voor deze studie
• Voor patiënten met tekenen van een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de HBV-virale belasting ondetecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd
• Patiënten met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie

• AL Amyloïdose Hartrisico stadium I, II of IIIa ziekte gebaseerd op de 2013 European Modification of the 2004 Standard Mayo Clinic Stadiëring bij patiënten met vergevorderde cardiale betrokkenheid (Dispenzieri et al., 2004; Wechalekar et al., 2013)

  • Staging systeem gedefinieerd door: NT-proBNP cut-off van < 332 pg/ml en troponine I cut-off van < 0,10 ng/ml (bij afwezigheid van troponine T kan troponine I >= 0,1 ng/ml worden gebruikt) als drempels voor stadia I, II en III; NT-proBNP < 8500 pg/ml voor stadium IIIa

  • Fase I, beide onder drempel;

    • Fase I: Nul markers boven drempelwaarde: NT-proBNP < 332 ng/L EN troponine T (TnT) =< 0,035 ng/ml; NT-proBNP < 332 ng/L EN TnI =< 0,1 ng/ml

  • Stadium II, troponine of NT-proBNP (maar niet beide) boven de drempelwaarde;

    • Fase II: één marker boven de drempelwaarde: NT-proBNP >= 332 ng/L OF TnT >= 0,035 ng/ml; NT-proBNP >= 332 ng/L OF TnI >= 0,1 ng/ml
  • Fase III, beide over drempel;

  • Stadium IIIa, beide boven drempel maar NT-proBNP =< 8500 pg/ml

    • Stadium IIIa: twee markers boven de drempelwaarde: NT-proBNP >= 332 ng/L MAAR =< 8.500 ng/L EN TnT >= 0,035 ng/ml; NT-proBNP >= 332 ng/L MAAR =< 8.500 ng/L EN TnI >= 0,1 ng/mL
    • Fase IIIb: twee markers boven drempelwaarde: NT-proBNP > 8.500 ng/l EN TnT >= 0,035 ng/ml; NT-proBNP > 8.500 ng/L EN TnI >= 0,1 ng/ml
• Levensverwachting >= 3 maanden
• Plasmacelbelasting =< 60%
• Afwezigheid van botlaesies en andere eindorgaanaandoeningen die consistent zijn met multipel myeloom (patiënten met plasmacelbelasting tussen 10 en 60% zonder eindorgaanziekte kunnen worden opgenomen)
• Meetbare ziekte van AL-amyloïdose zoals gedefinieerd door ten minste een van de volgende: 1) serum of urine monoklonaal eiwit >= 500 mg/dL door eiwitelektroforese, of 2) serumvrije lichte keten >= 20 mg/L met een abnormale kappa: lambda-ratio of het verschil tussen betrokken en niet-betrokken vrije lichte ketens (dFLC) >= 20 mg/L

• Het is niet bekend welke effecten MLN9708 (ixazomibcitraat), venetoclax en dexamethason hebben op de zwangerschap of ontwikkeling van het embryo of de foetus bij de mens. Daarom moeten vrouwelijke patiënten die deelnemen aan deze studie voorkomen dat ze zwanger worden, en mannelijke patiënten moeten voorkomen dat ze een vrouwelijke partner zwanger maken. Niet-gesteriliseerde vrouwelijke patiënten in de reproductieve leeftijdsgroep en mannelijke patiënten dienen tijdens en na de studiebehandeling effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken gedurende gedefinieerde perioden, zoals hieronder gespecificeerd.

  • Vrouwelijke patiënten moeten aan 1 van de volgende voorwaarden voldoen:

    • Postmenopauzale ten minste 1 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek, of
    • Chirurgisch steriel, of
    • Als ze in de vruchtbare leeftijd zijn, ga ermee akkoord om 2 effectieve anticonceptiemethoden toe te passen vanaf het moment van ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of
    • Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden] en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden)

  • Mannelijke patiënten, zelfs als ze chirurgisch zijn gesteriliseerd (d.w.z. status na vasectomie), moeten akkoord gaan met 1 van de volgende zaken:

    • Oefen effectieve barrière-anticonceptie gedurende de gehele behandelperiode van het onderzoek en tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of
    • Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden voor de vrouwelijke partner] en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden)
• Linkerventrikelejectiefractie >= 35% volgens echocardiogram.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen. Deelnemers met verminderde besluitvormingscapaciteit (IDMC) die een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) en/of familielid beschikbaar hebben, komen ook in aanmerking

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die binnen 14 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek een grote operatie of radiotherapie hebben ondergaan. Als het betrokken radiotherapieveld klein is, wordt 7 dagen beschouwd als een voldoende interval tussen behandeling en toediening van de MLN9708 (ixazomibcitraat)
• Patiënten die antiplasmaceltherapie hebben gehad binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteit > graad 1 hebben), met uitzondering van alopecia
• Patiënten die binnen 30 dagen na de start van dit onderzoek en gedurende de duur van dit onderzoek andere geneesmiddelen in onderzoek krijgen
• Patiënten met betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als venetoclax, MLN9708 (ixazomibcitraat) (inclusief boor of boorbevattende producten) of dexamethason
• Sterke of matige CYP3A-remmers (bijv. erytromycine, ciprofloxacine, diltiazem, fluconazol, verapamil), of sterke CYP3A-inductoren (bijv. carbamazepine, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid), of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, etavirine ) moet worden vermeden
• Venetoclax moet met voorzichtigheid worden toegediend met substraten of remmers van P-glycoproteïne (P-gp)
• Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot: aanhoudende of actieve ernstige of systemische infectie (binnen 14 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie), actieve hepatitis B- of C-virusinfectie, hypertensie, symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, hartaritmie of myocardinfarct (in de afgelopen 6 maanden)
• Patiënten met psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Vrouwelijke patiënten die borstvoeding geven of een positieve serumzwangerschapstest hebben tijdens de screeningperiode, worden uitgesloten van deze studie omdat MLN9708 (ixazomibcitraat) een proteasoomremmer is met potentieel voor embryoletale effecten en een onbekend maar potentieel risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding geven secundair aan de behandeling van de moeder met MLN9708 (ixazomibcitraat). Patiënten moeten stoppen met borstvoeding terwijl ze MLN9708 (ixazomibcitraat) gebruiken en tot er 90 dagen zijn verstreken sinds hun laatste dosis. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt
• Bekende gastro-intestinale aandoening of gastro-intestinale procedure die de orale absorptie of tolerantie van MLN9708 (ixazomibcitraat) kan verstoren, waaronder slikproblemen
• Perifere neuropathie >= graad 3, of graad 2 met pijn bij klinisch onderzoek tijdens de screeningsperiode
• Patiënten die eerder zijn behandeld met MLN9708 (ixazomibcitraat). Patiënten die eerder zijn behandeld met venetoclax
• Patiënten zonder meetbare ziekte door serumvrije lichte keten, serum m-spike of urine monoklonaal eiwit
• Patiënten met classificatie III/IV van de New York Heart Association. Patiënten met gevorderde cardiale amyloïdose, Mayo-stadium IIIB gebaseerd op Europese wijziging van de 2004 Standard Mayo Clinic Stadiëring bij patiënten met gevorderde cardiale betrokkenheid met NT-Pro BNP > 8500 pg/ml (Wechalekar et al., 2013)
• Patiënten met graad 3 of erger diarree