Venetoclax, MLN9708 (Ixazomib Citrate) e desametasone per il trattamento dell'amiloidosi da catene leggere recidivante o refrattaria

Criterio di inclusione:

• Amiloidosi sistemica anti-catena leggera (AL) istologicamente provata, confermata da colorazione rossa Congo positiva con birifrangenza verde su microscopia a luce polarizzata e evidenza di una malattia clonale misurabile che richiede un trattamento attivo. Una malattia sottostante delle plasmacellule può essere identificata da uno dei seguenti: plasmacellule clonali nel midollo osseo (BM), proteina monoclonale nel siero o nelle urine o rapporto anormale di catene leggere libere. Per i pazienti afroamericani o di sesso maschile >= 70 anni con coinvolgimento cardiaco isolato, deve essere eseguita la spettrometria di massa per confermare la sottotipizzazione
• Presenza di t(11;14) mediante ibridazione in situ fluorescente (FISH) sulla biopsia del midollo osseo, da confermare allo screening
• Evidenza di malattia recidivante, refrattaria o progressiva a seguito di almeno una linea di trattamento come definito dalle linee guida del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (nessun limite al numero di trattamenti precedenti). La recidiva/progressione ematologica è definita dalla ricomparsa di una proteina monoclonale rilevabile o di un rapporto anomalo delle catene leggere libere sieriche dopo aver ottenuto una risposta ematologica completa o un aumento del 50% della proteina M sierica o della proteina M urinaria a > 0,5 g/dL o > 200 mg/die, rispettivamente, o un aumento delle catene leggere libere dal 50% a >100 mg/L in quelli con malattia stabile o risposta parziale. La malattia refrattaria è l'incapacità di ottenere almeno una risposta parziale molto buona (VGPR) sull'ultima linea di terapia.
• Età >= 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di venetoclax in combinazione con MLN9708 (ixazomib citrato) e desametasone in pazienti < 18 anni di età, i bambini sono esclusi da questo studio
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.000/mcL. Lo screening della conta assoluta dei neutrofili (ANC) deve essere indipendente dal supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti e granulociti/macrofagi (G-CSF e GM-CSF) per almeno 1 settimana e dal G-CSF pegilato per almeno 2 settimane
• Piastrine >= 75.000/mcL. Le trasfusioni di piastrine per aiutare i pazienti a soddisfare i criteri di ammissibilità non sono consentite entro 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio
• Bilirubina totale =< 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 3 x ULN istituzionale
• Creatinina Clearance calcolata >= 20 ml/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio
• Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio

• AL Amiloidosi Malattia di rischio cardiaco di stadio I, II o IIIa basata sulla modifica europea del 2013 della stadiazione standard della Mayo Clinic del 2004 in pazienti con coinvolgimento cardiaco avanzato (Dispenzieri et al., 2004; Wechalekar et al., 2013)

  • Sistema di stadiazione definito da: cut-off NT-proBNP < 332 pg/mL e cut-off troponina I < 0,10 ng/mL (in assenza di troponina T, può essere utilizzata troponina I >= 0,1 ng/mL) come soglie per le fasi I, II e III; NT-proBNP < 8500 pg/ml per lo stadio IIIa

  • Stadio I, entrambi sotto soglia;

    • Stadio I: Zero marcatori sopra la soglia: NT-proBNP < 332 ng/L E troponina T (TnT) =< 0,035 ng/mL; NT-proBNP < 332 ng/L E TnI =< 0,1 ng/ml

  • Stadio II, troponina o NT-proBNP (ma non entrambi) sopra la soglia;

    • Stadio II: un marker sopra la soglia: NT-proBNP >= 332 ng/L OPPURE TnT >= 0,035 ng/mL; NT-proBNP >= 332 ng/L OPPURE TnI >= 0,1 ng/ml
  • Stadio III, entrambi sopra soglia;

  • Stadio IIIa, entrambi sopra soglia ma NT-proBNP =< 8500 pg/ml

    • Stadio IIIa: due marcatori sopra la soglia: NT-proBNP >= 332 ng/L MA =< 8.500 ng/L E TnT >= 0,035 ng/mL; NT-proBNP >= 332 ng/L MA =< 8.500 ng/L E TnI >= 0,1 ng/ml
    • Stadio IIIb: due marcatori sopra la soglia: NT-proBNP > 8.500 ng/L E TnT >= 0,035 ng/mL; NT-proBNP > 8.500 ng/L E TnI >= 0,1 ng/ml
• Aspettativa di vita >= 3 mesi
• Carico plasmacellulare =< 60%
• Assenza di lesioni ossee e altre malattie d'organo coerenti con il mieloma multiplo (possono essere inclusi pazienti con carico di plasmacellule compreso tra il 10 e il 60% senza malattia d'organo)
• Malattia misurabile dell'amiloidosi AL come definita da almeno uno dei seguenti: 1) proteina monoclonale sierica o urinaria >= 500 mg/dL mediante elettroforesi proteica, o 2) catena leggera libera sierica >= 20 mg/L con kappa anormale: rapporto lambda o differenza tra catene leggere libere coinvolte e non coinvolte (dFLC) >= 20 mg/L

• Non è noto quali effetti abbiano MLN9708 (ixazomib citrato), venetoclax e desametasone sulla gravidanza umana o sullo sviluppo dell'embrione o del feto. Pertanto, le pazienti di sesso femminile che partecipano a questo studio dovrebbero evitare una gravidanza e i pazienti di sesso maschile dovrebbero evitare di mettere incinta una partner femminile. Le pazienti di sesso femminile non sterilizzate in età riproduttiva e i pazienti di sesso maschile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci per periodi definiti durante e dopo il trattamento in studio, come specificato di seguito.

  • Le pazienti di sesso femminile devono soddisfare 1 dei seguenti requisiti:

    • Postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, o
    • Chirurgicamente sterile, o
    • Se sono in età fertile, accettare di praticare 2 metodi contraccettivi efficaci dal momento della firma del modulo di consenso informato fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, oppure
    • Accetta di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulazione] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili)

  • I pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (ovvero, stato postvasectomia) devono accettare 1 dei seguenti punti:

    • Praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio, o
    • Accetta di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [ad es. calendario, ovulazione, sintotermia, metodi postovulazione per la partner femminile] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili)
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra >= 35% all'ecocardiogramma.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. Saranno ammessi anche i partecipanti con ridotta capacità decisionale (IDMC) che abbiano a disposizione un legale rappresentante (LAR) e/o un familiare

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico importante o radioterapia entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio. Se il campo radioterapico coinvolto è piccolo, 7 giorni saranno considerati un intervallo sufficiente tra il trattamento e la somministrazione dell'MLN9708 (ixazomib citrato)
• Pazienti che hanno ricevuto una terapia antiplasmacellulare entro 4 settimane (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C) prima di entrare nello studio
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue > grado 1) ad eccezione dell'alopecia
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali, entro 30 giorni dall'inizio di questo studio e per tutta la durata di questo studio
• Pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a venetoclax, MLN9708 (ixazomib citrato) (incluso boro o prodotti contenenti boro) o desametasone
• Forti o moderati inibitori del CYP3A (ad es. eritromicina, ciprofloxacina, diltiazem, fluconazolo, verapamil) o forti induttori del CYP3A (ad es. ) dovrebbe essere evitato
• Venetoclax deve essere somministrato con cautela con substrati o inibitori della glicoproteina P (P-gp)
• Pazienti con malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a: infezione grave o sistemica in corso o attiva (entro 14 giorni prima dell'arruolamento nello studio), infezione attiva da virus dell'epatite B o C, ipertensione, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca , o infarto del miocardio (negli ultimi 6 mesi)
• Pazienti con malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le pazienti di sesso femminile che stanno allattando o hanno un test di gravidanza sierico positivo durante il periodo di screening sono escluse da questo studio perché MLN9708 (ixazomib citrato) è un inibitore del proteasoma con il potenziale di effetti letali per l'embrione e un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi in lattanti secondari al trattamento della madre con MLN9708 (ixazomib citrato). I pazienti devono interrompere l'allattamento al seno durante l'assunzione di MLN9708 (ixazomib citrato) e fino a quando non sono trascorsi 90 giorni dall'ultima dose. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• Malattia gastrointestinale nota o procedura gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza di MLN9708 (ixazomib citrato), inclusa difficoltà a deglutire
• Neuropatia periferica che è >= grado 3 o grado 2 con dolore all'esame clinico durante il periodo di screening
• Pazienti che sono stati precedentemente trattati con MLN9708 (ixazomib citrato). Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con venetoclax
• Pazienti senza malattia misurabile mediante catena leggera libera sierica, picco m sierico o proteina monoclonale urinaria
• Pazienti con classificazione III/IV della New York Heart Association. Pazienti con amiloidosi cardiaca avanzata, stadio Mayo IIIB basato sulla modifica europea della stadiazione della Mayo Clinic standard del 2004 in pazienti con coinvolgimento cardiaco avanzato con NT-Pro BNP > 8500 pg/mL (Wechalekar et al., 2013)
• Pazienti con diarrea di grado 3 o peggiore