Venetoclax, MLN9708 (Ixazomib Citrate) och Dexametason för behandling av återfallande eller refraktär lätt kedja amyloidos

Inklusionskriterier:

• Histologiskt bevisad systemisk anti-lätt kedja amyloidos (AL) bekräftad av positiv kongoröd färgning med grön dubbelbrytning på polariserad ljusmikroskopi och bevis på en mätbar klonal sjukdom som kräver aktiv behandling. En underliggande plasmacellstörning kan identifieras av något av följande: klonala plasmaceller i benmärgen (BM), monoklonalt protein i serum eller urin eller onormalt förhållande mellan fria lätta kedjor. För patienter som är afroamerikanska eller män >= 70 år med isolerad hjärtinblandning måste masspektrometri utföras för att bekräfta subtypning
• Närvaro av t(11;14) genom fluorescens in situ hybridisering (FISH) på benmärgsbiopsi, bekräftas vid screening
• Bevis på återfall, refraktär eller progressiv sjukdom efter minst en behandlingslinje enligt definitionen av National Comprehensive Cancer Network (NCCN) riktlinjer (ingen gräns för antalet tidigare behandlingar). Hematologiskt återfall/progression definieras av återuppträdandet av ett detekterbart monoklonalt protein eller onormalt serumfritt lättkedjeförhållande efter att ha uppnått ett hematologiskt fullständigt svar eller en 50 % ökning av serum-M-protein eller urin-M-protein till > 0,5 g/dL eller > 200 mg/dag, respektive, eller en ökning av den fria lätta kedjan med 50 % till >100 mg/L hos de med stabil sjukdom eller partiell respons. Refraktär sjukdom är misslyckande med att åtminstone uppnå ett mycket bra partiellt svar (VGPR) på den sista terapiraden.
• Ålder >= 18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av venetoclax i kombination med MLN9708 (ixazomibcitrat) och dexametason hos patienter < 18 år, utesluts barn från denna studie
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukocyter >= 3 000/mcL
• Absolut antal neutrofiler >= 1 000/mcL. Screening av absolut neutrofilantal (ANC) bör vara oberoende av stöd för granulocyt- och granulocyt-/makrofagkolonistimulerande faktor (G-CSF och GM-CSF) i minst 1 vecka och av pegylerad G-CSF i minst 2 veckor
• Blodplättar >= 75 000/mcL. Blodplättstransfusioner för att hjälpa patienter att uppfylla behörighetskriterierna är inte tillåtna inom 2 veckor före studieregistreringen
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN)
• Aspartataminotransferas (AST)(serumglutamin-oxalättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT)(serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 3 x institutionell ULN
• Kreatinin Beräknat clearance >= 20 ml/min med Cockcroft-Gaults ekvation
• Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade patienter på effektiv antiretroviral terapi med odetekterbar virusmängd inom 6 månader är berättigade till denna studie
• För patienter med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indikerat
• Patienter med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För patienter med HCV-infektion som för närvarande behandlas, är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd
• Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturhistoria eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för denna prövning

• AL Amyloidosis Cardiac Risk stadium I, II eller IIIa sjukdom baserad på 2013 års europeiska modifiering av 2004 Standard Mayo Clinic Staging hos patienter med avancerad hjärtinblandning (Dispenzieri et al., 2004; Wechalekar et al., 2013)

  • Stadieindelningssystem definierat av: NT-proBNP cut-off på < 332 pg/mL och troponin I cut-off på < 0,10 ng/mL (i frånvaro av troponin T kan troponin I >= 0,1 ng/ml användas) som tröskelvärden för steg I, II och III; NT-proBNP < 8500 pg/ml för steg IIIa

  • Steg I, båda under tröskel;

    • Steg I: Noll markörer över tröskelvärdet: NT-proBNP < 332 ng/L OCH troponin T (TnT) =< 0,035 ng/ml; NT-proBNP < 332 ng/L OCH TnI =< 0,1 ng/ml

  • Steg II, antingen troponin eller NT-proBNP (men inte båda) över tröskelvärdet;

    • Steg II: En markör över tröskelvärdet: NT-proBNP >= 332 ng/L ELLER TnT >= 0,035 ng/ml; NT-proBNP >= 332 ng/L ELLER TnI >= 0,1 ng/ml
  • Steg III, båda över tröskeln;

  • Steg IIIa, båda över tröskelvärdet men NT-proBNP =< 8500 pg/ml

    • Steg IIIa: Två markörer över tröskelvärdet: NT-proBNP >= 332 ng/L MEN =< 8 500 ng/L OCH TnT >= 0,035 ng/ml; NT-proBNP >= 332 ng/L MEN =< 8 500 ng/L OCH TnI >= 0,1 ng/ml
    • Steg IIIb: Två markörer över tröskelvärdet: NT-proBNP > 8 500 ng/L OCH TnT >= 0,035 ng/ml; NT-proBNP > 8 500 ng/L OCH TnI >= 0,1 ng/ml
• Förväntad livslängd >= 3 månader
• Plasmacellbelastning =< 60 %
• Frånvaro av benskador och annan ändorgansjukdom som överensstämmer med multipelt myelom (patienter med plasmacellbelastning mellan 10 och 60 % utan ändorgansjukdom kan inkluderas)
• Mätbar sjukdom av AL-amyloidos som definieras av minst ett av följande: 1) serum eller urin monoklonalt protein >= 500 mg/dL genom proteinelektrofores, eller 2) serumfri lätt kedja >= 20 mg/L med en onormal kappa: lambdakvot eller skillnaden mellan involverade och oinvolverade fria lätta kedjor (dFLC) >= 20 mg/L

• Det är inte känt vilka effekter MLN9708 (ixazomibcitrat), venetoclax och dexametason har på mänsklig graviditet eller utveckling av embryot eller fostret. Därför bör kvinnliga patienter som deltar i denna studie undvika att bli gravida, och manliga patienter bör undvika att impregnera en kvinnlig partner. Icke-steriliserade kvinnliga patienter i reproduktiv åldersgrupp och manliga patienter bör använda effektiva preventivmetoder under definierade perioder under och efter studiebehandling enligt nedan.

  • Kvinnliga patienter måste uppfylla 1 av följande:

    • Postmenopausal i minst 1 år före screeningbesöket, eller
    • Kirurgiskt steril, eller
    • Om de är i fertil ålder, gå med på att använda två effektiva preventivmetoder från tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke till 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, eller
    • Gå med på att utöva sann abstinens, när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, postovulationsmetoder] och abstinens är inte acceptabla preventivmedel)

  • Manliga patienter, även om de är kirurgiskt steriliserade (d.v.s. status postvasektomi) måste godkänna ett av följande:

    • Utöva effektiv barriärpreventivmedel under hela studiens behandlingsperiod och till och med 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, eller
    • Gå med på att utöva sann abstinens, när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, postovulationsmetoder för den kvinnliga partnern] och abstinens är inte acceptabla preventivmedel)
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion >= 35 % med ekokardiogram.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Deltagare med nedsatt beslutsförmåga (IDMC) som har en lagligt auktoriserad representant (LAR) och/eller familjemedlem tillgänglig kommer också att vara berättigade

Exklusions kriterier:

• Patienter som har genomgått en större operation eller strålbehandling inom 14 dagar innan de gick in i studien. Om det inblandade strålbehandlingsområdet är litet kommer 7 dagar att anses vara ett tillräckligt intervall mellan behandling och administrering av MLN9708 (ixazomibcitrat)
• Patienter som har fått antiplasmacellsbehandling inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien
• Patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare anti-cancerterapi (dvs. har kvarvarande toxicitet > grad 1) med undantag för alopeci
• Patienter som får andra prövningsmedel, inom 30 dagar efter början av denna prövning och under hela prövningens varaktighet
• Patienter med inblandning i centrala nervsystemet
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som venetoclax, MLN9708 (ixazomibcitrat) (inklusive produkter som innehåller bor eller bor) eller dexametason
• Starka eller måttliga CYP3A-hämmare (t.ex. erytromycin, ciprofloxacin, diltiazem, flukonazol, verapamil) eller starka CYP3A-inducerare (t.ex. karbamazepin, fenytoin, rifampin, johannesört) eller måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. ) bör undvikas
• Venetoclax bör administreras med försiktighet med substrat eller hämmare av P-glykoprotein (P-gp)
• Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till: pågående eller aktiv allvarlig eller systemisk infektion (inom 14 dagar före studieregistrering), aktiv hepatit B- eller C-virusinfektion, högt blodtryck, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller hjärtinfarkt (inom de senaste 6 månaderna)
• Patienter med psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
• Kvinnliga patienter som ammar eller har ett positivt serumgraviditetstest under screeningsperioden exkluderas från denna studie eftersom MLN9708 (ixazomibcitrat) är en proteasomhämmare med potential för embryo-dödliga effekter och en okänd men potentiell risk för biverkningar i ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern med MLN9708 (ixazomibcitrat). Patienter måste sluta amma medan de tar MLN9708 (ixazomibcitrat) och tills det har gått 90 dagar sedan den senaste dosen. Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie
• Känd gastrointestinal sjukdom eller gastrointestinal procedur som kan störa den orala absorptionen eller toleransen av MLN9708 (ixazomibcitrat), inklusive svårigheter att svälja
• Perifer neuropati som är >= grad 3, eller grad 2 med smärta vid klinisk undersökning under screeningsperioden
• Patienter som tidigare har behandlats med MLN9708 (ixazomibcitrat). Patienter som tidigare har fått behandling med venetoclax
• Patienter utan mätbar sjukdom genom serumfri lätt kedja, serum m-spike eller urin monoklonalt protein
• Patienter med New York Heart Association-klassificering III/IV. Patienter med avancerad hjärtamyloidos, Mayo stadium IIIB baserat på europeisk modifiering av 2004 års standard Mayo Clinic Staging hos patienter med avancerad hjärtinblandning med NT-Pro BNP > 8500 pg/mL (Wechalekar et al., 2013)
• Patienter med grad 3 eller värre diarré