Venetoclax, MLN9708 (Ixazomib Citrate) og deksametason for behandling av residiverende eller refraktær lettkjedeamyloidose

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bevist systemisk anti-lettkjede-amyloidose (AL) bekreftet av positiv kongorød farging med grønn dobbeltbrytning på polarisert lysmikroskopi og bevis på en målbar klonal sykdom som krever aktiv behandling. En underliggende plasmacellelidelse kan identifiseres ved ett av følgende: klonale plasmaceller i benmargen (BM), monoklonalt protein i serum eller urin, eller unormalt forhold mellom fri lettkjede. For pasienter som er afroamerikanske eller menn >= 70 år med isolert hjerteinvolvering, må massespektrometri utføres for å bekrefte subtyping
• Tilstedeværelse av t(11;14) ved fluorescens in situ hybridisering (FISH) på benmargsbiopsi, skal bekreftes ved screening
• Bevis på residiverende, refraktær eller progressiv sykdom etter minst én behandlingslinje som definert av National Comprehensive Cancer Network (NCCN) retningslinjer (ingen begrensning på antall tidligere behandlinger). Hematologisk tilbakefall/progresjon er definert ved gjenopptreden av et påvisbart monoklonalt protein eller unormalt serumfritt lettkjedeforhold etter å ha oppnådd en hematologisk fullstendig respons eller en 50 % økning i serum M-protein eller urin M-protein til > 0,5 g/dL eller > 200 mg/dag, henholdsvis, eller en fri lettkjedeøkning på 50 % til >100 mg/L hos de med stabil sykdom eller delvis respons. Refraktær sykdom er manglende evne til å oppnå en meget god delvis respons (VGPR) på siste behandlingslinje.
• Alder >= 18 år. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av venetoclax i kombinasjon med MLN9708 (ixazomib citrate) og deksametason hos pasienter < 18 år, er barn ekskludert fra denne studien
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocytter >= 3000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1000/mcL. Screening av absolutt nøytrofiltall (ANC) bør være uavhengig av granulocytt- og granulocytt-/makrofagkolonistimulerende faktor (G-CSF og GM-CSF) støtte i minst 1 uke og av pegylert G-CSF i minst 2 uker
• Blodplater >= 75 000/mcL. Blodplatetransfusjoner for å hjelpe pasienter med å oppfylle kvalifikasjonskriteriene er ikke tillatt innen 2 uker før studieregistrering
• Total bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST)(serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT)(serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 x institusjonell ULN
• Kreatinin Beregnet clearance >= 20 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen
• Humant immunsviktvirus (HIV)-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig virusmengde innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien
• For pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert
• Pasienter med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde
• Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien

• AL Amyloidose Cardiac Risk stadium I, II eller IIIa sykdom basert på 2013 European Modification of 2004 Standard Mayo Clinic Staging hos pasienter med avansert hjerteinvolvering (Dispenzieri et al., 2004; Wechalekar et al., 2013)

  • Stadieinndelingssystem definert av: NT-proBNP cut-off på < 332 pg/mL og troponin I cut-off på < 0,10 ng/mL (i fravær av troponin T kan troponin I >= 0,1 ng/ml brukes) som terskler for trinn I, II og III; NT-proBNP < 8500 pg/ml for stadium IIIa

  • Trinn I, begge under terskel;

    • Trinn I: Null markører over terskel: NT-proBNP < 332 ng/L OG troponin T (TnT) =< 0,035 ng/mL; NT-proBNP < 332 ng/L OG TnI =< 0,1 ng/mL

  • Trinn II, enten troponin eller NT-proBNP (men ikke begge) over terskel;

    • Trinn II: En markør over terskelen: NT-proBNP >= 332 ng/L ELLER TnT >= 0,035 ng/ml; NT-proBNP >= 332 ng/L ELLER TnI >= 0,1 ng/ml
  • Trinn III, begge over terskel;

  • Trinn IIIa, begge over terskel, men NT-proBNP =< 8500 pg/ml

    • Trinn IIIa: To markører over terskelen: NT-proBNP >= 332 ng/L MEN =< 8 500 ng/L OG TnT >= 0,035 ng/ml; NT-proBNP >= 332 ng/L MEN =< 8500 ng/L OG TnI >= 0,1 ng/ml
    • Trinn IIIb: To markører over terskelen: NT-proBNP > 8500 ng/L OG TnT >= 0,035 ng/ml; NT-proBNP > 8500 ng/L OG TnI >= 0,1 ng/ml
• Forventet levealder >= 3 måneder
• Plasmacellebelastning =< 60 %
• Fravær av beinlesjoner og annen endeorgansykdom forenlig med multippelt myelom (pasienter med plasmacellebelastning mellom 10 og 60 % uten endeorgansykdom kan inkluderes)
• Målbar sykdom av AL-amyloidose som definert av minst ett av følgende: 1) serum eller urin monoklonalt protein >= 500 mg/dL ved proteinelektroforese, eller 2) serumfri lett kjede >= 20 mg/L med en unormal kappa: lambda-forhold eller forskjellen mellom involverte og ikke-involverte frie lette kjeder (dFLC) >= 20 mg/L

• Det er ikke kjent hvilke effekter MLN9708 (ixazomib citrate), venetoklaks og deksametason har på menneskelig graviditet eller utvikling av embryo eller foster. Derfor bør kvinnelige pasienter som deltar i denne studien unngå å bli gravide, og mannlige pasienter bør unngå å impregnere en kvinnelig partner. Ikke-steriliserte kvinnelige pasienter i reproduktiv aldersgruppe og mannlige pasienter bør bruke effektive prevensjonsmetoder gjennom definerte perioder under og etter studiebehandling som spesifisert nedenfor.

  • Kvinnelige pasienter må oppfylle 1 av følgende:

    • Postmenopausal i minst 1 år før screeningbesøket, eller
    • Kirurgisk steril, eller
    • Hvis de er i fertil alder, godta å praktisere 2 effektive prevensjonsmetoder fra tidspunktet for signering av informert samtykkeskjema til 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet, eller
    • Enig å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, postovulasjonsmetoder] og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder)

  • Mannlige pasienter, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status postvasektomi), må godta 1 av følgende:

    • Bruk effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden og gjennom 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet, eller
    • Enig å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermisk, postovulasjonsmetoder for den kvinnelige partneren] og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder)
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon >= 35 % ved ekkokardiogram.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Deltakere med nedsatt beslutningsevne (IDMC) som har en juridisk autorisert representant (LAR) og/eller familiemedlem tilgjengelig, vil også være kvalifisert

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt større operasjoner eller strålebehandling innen 14 dager før de gikk inn i studien. Hvis det involverte strålebehandlingsfeltet er lite, vil 7 dager anses som et tilstrekkelig intervall mellom behandling og administrering av MLN9708 (ixazomib citrate)
• Pasienter som har hatt antiplasmacellebehandling innen 4 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gikk inn i studien
• Pasienter som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av tidligere anti-kreftbehandling (dvs. har gjenværende toksisitet > grad 1) med unntak av alopecia
• Pasienter som mottar andre undersøkelsesmidler, innen 30 dager etter starten av denne studien og under varigheten av denne studien
• Pasienter med sentralnervesystempåvirkning
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som venetoclax, MLN9708 (ixazomib citrate) (inkludert bor eller borholdige produkter) eller deksametason
• Sterke eller moderate CYP3A-hemmere (f.eks. erytromycin, ciprofloksacin, diltiazem, flukonazol, verapamil), eller sterke CYP3A-induktorer (f.eks. karbamazepin, fenytoin, rifampin, johannesurt), eller moderate CYP3A-induktorer (efenz.virag, efenz. ) bør unngås
• Venetoclax bør administreres med forsiktighet med substrater eller hemmere av P-glykoprotein (P-gp)
• Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til: pågående eller aktiv alvorlig eller systemisk infeksjon (innen 14 dager før studieregistrering), aktiv hepatitt B- eller C-virusinfeksjon, hypertensjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller hjerteinfarkt (i løpet av de siste 6 månedene)
• Pasienter med psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Kvinnelige pasienter som ammer eller har en positiv serumgraviditetstest i løpet av screeningsperioden er ekskludert fra denne studien fordi MLN9708 (ixazomib citrate) er en proteasomhemmer med potensial for embryoletale effekter, og en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser i ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med MLN9708 (ixazomib citrate). Pasienter må slutte å amme mens de bruker MLN9708 (ixazomib citrate) og inntil 90 dager har gått siden siste dose. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien
• Kjent gastrointestinal sykdom eller gastrointestinal prosedyre som kan forstyrre oral absorpsjon eller toleranse av MLN9708 (ixazomib citrate), inkludert problemer med å svelge
• Perifer nevropati som er >= grad 3, eller grad 2 med smerter ved klinisk undersøkelse i screeningsperioden
• Pasienter som tidligere har blitt behandlet med MLN9708 (ixazomib citrate). Pasienter som tidligere har fått behandling med venetoklaks
• Pasienter uten målbar sykdom ved serumfri lett kjede, serum m-spike eller urin monoklonalt protein
• Pasienter med New York Heart Association-klassifisering III/IV. Pasienter med avansert hjerteamyloidose, Mayo stadium IIIB basert på europeisk modifikasjon av 2004 Standard Mayo Clinic Staging hos pasienter med avansert hjerteinvolvering med NT-Pro BNP > 8500 pg/mL (Wechalekar et al., 2013)
• Pasienter med grad 3 eller verre diaré