Venetoclax, MLN9708 (Ixazomib Citrate) og Dexamethason til behandling af recidiverende eller refraktær letkædeamyloidose

Inklusionskriterier:

• Histologisk dokumenteret systemisk anti-let kæde amyloidose (AL) bekræftet af positiv Congo rød farvning med grøn dobbeltbrydning på polariseret lys mikroskopi og bevis for en målbar klonal sygdom, der kræver aktiv behandling. En underliggende plasmacellelidelse kan identificeres ved en af ​​følgende: klonale plasmaceller i knoglemarven (BM), monoklonalt protein i serum eller urin eller unormalt fri let kæde-forhold. For patienter, der er afroamerikanske eller mænd >= 70 år med isoleret hjertepåvirkning, skal der udføres massespektrometri for at bekræfte subtypebestemmelse
• Tilstedeværelse af t(11;14) ved fluorescens in situ hybridisering (FISH) på knoglemarvsbiopsi, skal bekræftes ved screening
• Bevis på recidiverende, refraktær eller progressiv sygdom efter mindst én behandlingslinje som defineret af National Comprehensive Cancer Network (NCCN) retningslinjer (ingen grænse for antallet af tidligere behandlinger). Hæmatologisk tilbagefald/progression er defineret ved genfremkomsten af ​​et påviselig monoklonalt protein eller unormalt serumfri let-kæde-forhold efter at have opnået et hæmatologisk fuldstændigt respons eller en 50 % stigning i serum M-protein eller urin M-protein til > 0,5 g/dL eller > henholdsvis 200 mg/dag eller en stigning i fri let kæde på 50 % til >100 mg/L hos dem med stabil sygdom eller delvis respons. Refraktær sygdom er manglende opnåelse af i det mindste en meget god partiel respons (VGPR) på den sidste behandlingslinje.
• Alder >= 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​venetoclax i kombination med MLN9708 (ixazomibcitrat) og dexamethason hos patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.000/mcL. Screening af absolut neutrofiltal (ANC) bør være uafhængig af granulocyt- og granulocyt-/makrofagkolonistimulerende faktor (G-CSF og GM-CSF) støtte i mindst 1 uge og af pegyleret G-CSF i mindst 2 uger
• Blodplader >= 75.000/mcL. Blodpladetransfusioner for at hjælpe patienter med at opfylde berettigelseskriterierne er ikke tilladt inden for 2 uger før studieindskrivning
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST)(serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT)(serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 x institutionel ULN
• Kreatinin Beregnet clearance >= 20 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligning
• Humant immundefektvirus (HIV)-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg
• For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv behandling, hvis indiceret
• Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg

• AL Amyloidose Cardiac Risk stadium I, II eller IIIa sygdom baseret på 2013 European Modification of the 2004 Standard Mayo Clinic Staging hos patienter med fremskreden hjerteinvolvering (Dispenzieri et al., 2004; Wechalekar et al., 2013)

  • Stadieinddelingssystem defineret ved: NT-proBNP cut-off på < 332 pg/mL og troponin I cut-off på < 0,10 ng/mL (i fravær af troponin T kan troponin I >= 0,1 ng/mL bruges) som tærskler for trin I, II og III; NT-proBNP < 8500 pg/ml for trin IIIa

  • Trin I, begge under tærskel;

    • Trin I: Nul markører over tærskelværdien: NT-proBNP < 332 ng/L OG troponin T (TnT) =< 0,035 ng/ml; NT-proBNP < 332 ng/L OG TnI =< 0,1 ng/ml

  • Trin II, enten troponin eller NT-proBNP (men ikke begge) over tærskelværdien;

    • Trin II: En markør over tærskelværdien: NT-proBNP >= 332 ng/L ELLER TnT >= 0,035 ng/ml; NT-proBNP >= 332 ng/L ELLER TnI >= 0,1 ng/ml
  • Trin III, begge over tærskelværdien;

  • Trin IIIa, begge over tærskelværdien, men NT-proBNP =< 8500 pg/ml

    • Trin IIIa: To markører over tærskelværdien: NT-proBNP >= 332 ng/L MEN =< 8.500 ng/L OG TnT >= 0,035 ng/mL; NT-proBNP >= 332 ng/L MEN =< 8.500 ng/L OG TnI >= 0,1 ng/mL
    • Trin IIIb: To markører over tærskelværdien: NT-proBNP > 8.500 ng/L OG TnT >= 0,035 ng/mL; NT-proBNP > 8.500 ng/L OG TnI >= 0,1 ng/ml
• Forventet levetid >= 3 måneder
• Plasmacellebelastning =< 60 %
• Fravær af knoglelæsioner og anden endeorgansygdom i overensstemmelse med myelomatose (patienter med plasmacellebelastning mellem 10 og 60 % uden endeorgansygdom kan inkluderes)
• Målbar sygdom af AL-amyloidose som defineret ved mindst én af følgende: 1) serum- eller urinmonoklonalt protein >= 500 mg/dL ved proteinelektroforese eller 2) serumfri let kæde >= 20 mg/L med en unormal kappa: lambda-forhold eller forskellen mellem involverede og ikke-involverede frie lette kæder (dFLC) >= 20 mg/L

• Det vides ikke, hvilke virkninger MLN9708 (ixazomibcitrat), venetoclax og dexamethason har på menneskelig graviditet eller udvikling af embryoet eller fosteret. Derfor bør kvindelige patienter, der deltager i denne undersøgelse, undgå at blive gravide, og mandlige patienter bør undgå at imprægnere en kvindelig partner. Ikke-steriliserede kvindelige patienter i den reproduktive aldersgruppe og mandlige patienter bør anvende effektive præventionsmetoder gennem definerede perioder under og efter undersøgelsesbehandling som specificeret nedenfor.

  • Kvindelige patienter skal opfylde 1 af følgende:

    • Postmenopausal i mindst 1 år før screeningsbesøget, eller
    • Kirurgisk steril, eller
    • Hvis de er i den fødedygtige alder, skal du acceptere at praktisere 2 effektive præventionsmetoder fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring til 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, eller
    • Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i tråd med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder)

  • Mandlige patienter, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status postvasektomi), skal acceptere 1 af følgende:

    • Udfør effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og gennem 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, eller
    • Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i tråd med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermisk, postovulationsmetoder for den kvindelige partner] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder)
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion >= 35 % ved ekkokardiogram.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Deltagere med nedsat beslutningsevne (IDMC), som har en juridisk autoriseret repræsentant (LAR) og/eller familiemedlem til rådighed, vil også være berettigede

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har fået foretaget en større operation eller strålebehandling inden for 14 dage før indtræden i undersøgelsen. Hvis det involverede strålebehandlingsfelt er lille, vil 7 dage blive betragtet som et tilstrækkeligt interval mellem behandling og administration af MLN9708 (ixazomibcitrat)
• Patienter, der har fået antiplasmacellebehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen
• Patienter, der ikke er kommet sig over uønskede hændelser på grund af tidligere anti-cancerterapi (dvs. har resterende toksicitet > grad 1) med undtagelse af alopeci
• Patienter, der modtager andre forsøgsmidler inden for 30 dage efter starten af ​​dette forsøg og under hele forsøgets varighed
• Patienter med involvering af centralnervesystemet
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som venetoclax, MLN9708 (ixazomibcitrat) (inklusive bor eller borholdige produkter) eller dexamethason
• Stærke eller moderate CYP3A-hæmmere (f.eks. erythromycin, ciprofloxacin, diltiazem, fluconazol, verapamil) eller stærke CYP3A-inducere (f.eks. carbamazepin, phenytoin, rifampin, perikon) eller moderate CYP3A-inducere (bostanvira, efenz. ) bør undgås
• Venetoclax bør administreres med forsigtighed med substrater eller inhibitorer af P-glycoprotein (P-gp)
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til: igangværende eller aktiv alvorlig eller systemisk infektion (inden for 14 dage før studieindskrivning), aktiv hepatitis B- eller C-virusinfektion, hypertension, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller myokardieinfarkt (inden for de seneste 6 måneder)
• Patienter med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Kvindelige patienter, der ammer eller har en positiv serumgraviditetstest i screeningsperioden, er udelukket fra denne undersøgelse, fordi MLN9708 (ixazomibcitrat) er en proteasomhæmmer med potentiale for embryoletale virkninger og en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger i ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med MLN9708 (ixazomibcitrat). Patienter skal stoppe med at amme, mens de er på MLN9708 (ixazomibcitrat), og indtil der er gået 90 dage siden deres sidste dosis. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
• Kendt gastrointestinal sygdom eller gastrointestinal procedure, der kan forstyrre den orale absorption eller tolerance af MLN9708 (ixazomib citrat), herunder synkebesvær
• Perifer neuropati, der er >= grad 3, eller grad 2 med smerter ved klinisk undersøgelse i screeningsperioden
• Patienter, der tidligere er blevet behandlet med MLN9708 (ixazomibcitrat). Patienter, der tidligere har modtaget behandling med venetoclax
• Patienter uden målbar sygdom ved serumfri let kæde, serum m-spike eller urin monoklonalt protein
• Patienter med New York Heart Association klassifikation III/IV. Patienter med fremskreden hjerteamyloidose, Mayo stadium IIIB baseret på europæisk modifikation af 2004 Standard Mayo Clinic Staging hos patienter med fremskreden hjerteinvolvering med NT-Pro BNP > 8500 pg/mL (Wechalekar et al., 2013)
• Patienter med grad 3 eller værre diarré