Venetoclax, MLN9708 (citrate d'ixazomib) et dexaméthasone pour le traitement de l'amylose à chaîne légère récidivante ou réfractaire

Critère d'intégration:

• Amylose systémique anti-chaîne légère (AL) prouvée histologiquement, confirmée par une coloration positive au rouge Congo avec biréfringence verte au microscope à lumière polarisée et mise en évidence d'une maladie clonale mesurable nécessitant un traitement actif. Un trouble plasmocytaire sous-jacent peut être identifié par l'un des éléments suivants : plasmocytes clonaux dans la moelle osseuse (MO), protéine monoclonale dans le sérum ou l'urine, ou rapport anormal des chaînes légères libres. Pour les patients afro-américains ou de sexe masculin >= 70 ans présentant une atteinte cardiaque isolée, une spectrométrie de masse doit être effectuée pour confirmer le sous-typage
• Présence de t(11;14) par hybridation in situ en fluorescence (FISH) sur biopsie de moelle osseuse, à confirmer lors du dépistage
• Preuve d'une maladie récidivante, réfractaire ou évolutive après au moins une ligne de traitement telle que définie par les directives du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (aucune limite sur le nombre de traitements antérieurs). La rechute/progression hématologique est définie par la réapparition d'une protéine monoclonale détectable ou d'un rapport anormal des chaînes légères libres sériques après avoir obtenu une réponse hématologique complète ou une augmentation de 50 % de la protéine M sérique ou de la protéine M urinaire à > 0,5 g/dL ou > 200 mg/jour, respectivement, ou une augmentation des chaînes légères libres de 50 % à > 100 mg/L chez les personnes présentant une maladie stable ou une réponse partielle. La maladie réfractaire est l'incapacité d'obtenir au moins une très bonne réponse partielle (VGPR) sur la dernière ligne de traitement.
• Âge >= 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du vénétoclax en association avec le MLN9708 (citrate d'ixazomib) et la dexaméthasone chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1 000/mcL. Le dépistage du nombre absolu de neutrophiles (ANC) doit être indépendant du soutien du facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de granulocytes/macrophages (G-CSF et GM-CSF) pendant au moins 1 semaine et du G-CSF pégylé pendant au moins 2 semaines
• Plaquettes >= 75 000/mcL. Les transfusions de plaquettes pour aider les patients à répondre aux critères d'éligibilité ne sont pas autorisées dans les 2 semaines précédant l'inscription à l'étude
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3 x LSN institutionnelle
• Créatinine Clairance calculée >= 20 mL/min à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault
• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai
• Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué
• Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable
• Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai

• Amylose AL Maladie à risque cardiaque de stade I, II ou IIIa basée sur la modification européenne de 2013 de la norme Mayo Clinic Staging de 2004 chez les patients présentant une atteinte cardiaque avancée (Dispenzieri et al., 2004 ; Wechalekar et al., 2013)

  • Système de stadification défini par : seuil de NT-proBNP < 332 pg/mL et seuil de troponine I < 0,10 ng/mL (en l'absence de troponine T, la troponine I >= 0,1 ng/mL peut être utilisée) comme seuils pour les stades I, II et III ; NT-proBNP < 8500 pg/ml pour le stade IIIa

  • Stade I, tous deux sous le seuil ;

    • Stade I : Zéro marqueur au-dessus du seuil : NT-proBNP < 332 ng/L ET troponine T (TnT) =< 0,035 ng/mL ; NT-proBNP < 332 ng/L ET TnI =< 0,1 ng/mL

  • Stade II, troponine ou NT-proBNP (mais pas les deux) au-dessus du seuil ;

    • Stade II : Un marqueur au-dessus du seuil : NT-proBNP >= 332 ng/L OU TnT >= 0,035 ng/mL ; NT-proBNP >= 332 ng/L OU TnI >= 0,1 ng/mL
  • Stade III, tous deux au-dessus du seuil ;

  • Stade IIIa, tous deux au-dessus du seuil mais NT-proBNP =< 8500 pg/ml

    • Stade IIIa : Deux marqueurs au-dessus du seuil : NT-proBNP >= 332 ng/L MAIS =< 8 500 ng/L ET TnT >= 0,035 ng/mL ; NT-proBNP >= 332 ng/L MAIS =< 8 500 ng/L ET TnI >= 0,1 ng/mL
    • Stade IIIb : Deux marqueurs au-dessus du seuil : NT-proBNP > 8 500 ng/L ET TnT >= 0,035 ng/mL ; NT-proBNP > 8 500 ng/L ET TnI >= 0,1 ng/mL
• Espérance de vie >= 3 mois
• Charge plasmocytaire =< 60%
• Absence de lésions osseuses et d'autres maladies des organes cibles compatibles avec un myélome multiple (les patients présentant une charge plasmocytaire comprise entre 10 et 60 % sans maladie des organes cibles peuvent être inclus)
• Maladie mesurable de l'amylose AL telle que définie par au moins l'un des éléments suivants : 1) protéine monoclonale sérique ou urinaire >= 500 mg/dL par électrophorèse des protéines, ou 2) chaîne légère libre sérique >= 20 mg/L avec un kappa anormal : rapport lambda ou la différence entre les chaînes légères libres impliquées et non impliquées (dFLC) >= 20 mg/L

• Les effets du MLN9708 (citrate d'ixazomib), du vénétoclax et de la dexaméthasone sur la grossesse humaine ou le développement de l'embryon ou du fœtus ne sont pas connus. Par conséquent, les patientes participant à cette étude doivent éviter de devenir enceintes et les patients de sexe masculin doivent éviter de féconder une partenaire féminine. Les patientes non stérilisées en âge de procréer et les patients masculins doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant des périodes définies pendant et après le traitement de l'étude, comme spécifié ci-dessous.

  • Les patientes doivent répondre à 1 des critères suivants :

    • Postménopause depuis au moins 1 an avant la visite de dépistage, ou
    • Chirurgicalement stérile, ou
    • S'ils sont en âge de procréer, accepter de pratiquer 2 méthodes de contraception efficaces à partir du moment de la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, ou
    • Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique [par exemple, le calendrier, l'ovulation, les méthodes symptothermiques, postovulation] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables)

  • Les patients de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire après la vasectomie), doivent accepter l'une des conditions suivantes :

    • Pratiquer une contraception barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, ou
    • Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique [par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation pour la partenaire féminine] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables)
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche >= 35 % par échocardiogramme.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Les participants ayant une capacité de prise de décision réduite (IDMC) qui ont un représentant légal (LAR) et/ou un membre de la famille disponible seront également éligibles

Critère d'exclusion:

• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure ou une radiothérapie dans les 14 jours précédant leur entrée dans l'étude. Si le champ de radiothérapie concerné est petit, 7 jours seront considérés comme un intervalle suffisant entre le traitement et l'administration du MLN9708 (citrate d'ixazomib)
• - Patients ayant reçu une thérapie anti-cellules plasmatiques dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude
• Patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles > grade 1) à l'exception de l'alopécie
• Patients recevant tout autre agent expérimental, dans les 30 jours suivant le début de cet essai et pendant toute la durée de cet essai
• Patients présentant une atteinte du système nerveux central
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au vénétoclax, MLN9708 (citrate d'ixazomib) (y compris le bore ou les produits contenant du bore) ou la dexaméthasone
• Inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A (par exemple, érythromycine, ciprofloxacine, diltiazem, fluconazole, vérapamil) ou inducteurs puissants du CYP3A (par exemple, carbamazépine, phénytoïne, rifampicine, millepertuis) ou inducteurs modérés du CYP3A (par exemple, bosentan, éfavirenz, étavirine ) devrait être évité
• Le vénétoclax doit être administré avec prudence avec des substrats ou des inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp)
• Patients présentant une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter : infection grave ou systémique en cours ou active (dans les 14 jours précédant l'inscription à l'étude), infection active par le virus de l'hépatite B ou C, hypertension, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque , ou infarctus du myocarde (au cours des 6 derniers mois)
• Patients souffrant de maladies psychiatriques / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les patientes qui allaitent ou qui ont un test de grossesse sérique positif pendant la période de dépistage sont exclues de cette étude car le MLN9708 (citrate d'ixazomib) est un inhibiteur du protéasome avec un potentiel d'effets létaux sur l'embryon et un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez nourrissons allaités suite au traitement de la mère par MLN9708 (citrate d'ixazomib). Les patientes doivent arrêter d'allaiter pendant qu'elles sont sous MLN9708 (citrate d'ixazomib) et jusqu'à ce que 90 jours se soient écoulés depuis leur dernière dose. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude
• Maladie gastro-intestinale connue ou procédure gastro-intestinale pouvant interférer avec l'absorption orale ou la tolérance du MLN9708 (citrate d'ixazomib), y compris la difficulté à avaler
• Neuropathie périphérique >= grade 3 ou grade 2 avec douleur à l'examen clinique pendant la période de dépistage
• Patients ayant déjà été traités par MLN9708 (citrate d'ixazomib). Patients ayant reçu un traitement antérieur par vénétoclax
• Patients sans maladie mesurable par chaîne légère libre sérique, m-spike sérique ou protéine monoclonale urinaire
• Patients classés III/IV par la New York Heart Association. Patients atteints d'amylose cardiaque avancée, stade Mayo IIIB basé sur la modification européenne de la classification standard Mayo Clinic de 2004 chez les patients présentant une atteinte cardiaque avancée avec NT-Pro BNP > 8500 pg/mL (Wechalekar et al., 2013)
• Patients atteints de diarrhée de grade 3 ou pire