Pelastushoito ihmisen anti-CD38-vasta-aineella MOR202 (felzartamab) potilailla, joilla on kalvonefropatia ja jotka epäonnistuivat anti-CD20-kohdeterapiassa (MONET)
Membraaninen nefropatia (MN) - yleisin nefroottisen oireyhtymän (NS) syy aikuisilla - on immuunivälitteinen sairaus, joka johtuu immunoglobuliinien ja komplementtikomponenttien kerääntymisestä munuaiskerästen kapillaarin seinämän subepiteelikerrokseen. Rituksimabin, monoklonaalisen vasta-aineen B-solun pinta-antigeeniä CD20 vastaan, saatavuus kliiniseen käyttöön tarjosi mahdollisuuden testata spesifisen CD20-kohdistetun toimenpiteen vaikutuksia, joilla pyritään estämään B-soluista riippuvaisia mekanismeja, jotka johtavat nefritogeenisten autovasta-aineiden tuotantoon. Rituksimabin aiheuttama B-solujen väheneminen vähensi proteinuriaa kahdeksalla MN-potilaalla välttäen samalla steroidien ja muiden immunosuppressanttien haittavaikutuksia. Myöhemmät tutkimukset vahvistivat, että rituksimabi on huomattavasti turvallisempi kuin epäspesifiset immunosuppressiiviset aineet, mukaan lukien siklosporiini, ja se saavuttaa remission noin kahdella kolmasosalla potilaista, joilla on MN:ään liittyvä nefroottinen oireyhtymä. Rituksimabin aiheuttaman remission jälkeen NS voi kuitenkin uusiutua noin kolmanneksella potilaista. Siten uusia hoitovaihtoehtoja tarvitaan huomattavalle osalle MN-potilaita, jotka saattavat epäonnistua rituksimabihoidossa. On mahdollista, että potilailla, joilla on MN-resistentti CD20-kohdennettuun hoitoon, nefritogeenisten autovasta-aineiden tuotantoa ylläpitävät mekanismit, jotka eivät ole riippuvaisia autoreaktiivisista CD20+ B-soluista.
Äskettäin osoitettiin, että CD19-negatiiviset luuytimen plasmasolut, jotka ilmentävät CD38:aa, ovat rikastuneet kroonisesti tulehtuneessa kudoksessa ja erittävät autovasta-aineita. MN-potilaiden hoito CD38:aan kohdistuvilla vasta-aineilla voi edustaa uutta terapeuttista lähestymistapaa.
MOR202 on täysin ihmisen rekombinantti monoklonaalinen vasta-aine CD38:aa vastaan, joka on osoittanut tehokkuutta in vitro ja in vivo multippelin myelooman kokeellisissa malleissa. Vasta-aineriippuvainen sellulaarinen sytotoksisuus ja vasta-aineriippuvainen solufagosytoosi ovat pääasialliset vaikutusmekanismit MOR202:n aiheuttamassa myeloomasolujen hajoamisessa.
Työhypoteesi on, että CD38-kohdennettu hoito MOR202:lla voi kumota autovasta-aineriippuvaiset mekanismit potilailla, joilla on plasmasoluvälitteinen MN-muoto ja jotka epäonnistuivat aikaisemmassa hoidossa rituksimabilla ja toisen sukupolven monoklonaalisilla anti-CD20-vasta-aineilla, kuten ofatumumabilla. Tällä taustalla MOR202-hoidolla voi olla indikaatio potilaille, joilla on MN ja NS, jotka ovat resistenttejä CD20-kohdennettuun hoitoon.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
BG
-
Bergamo, BG, Italia, 24100
- ASST HPG23 - Unità di Nefrologia
-
Ranica, BG, Italia, 24020
- Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare "Aldo e Cele Daccò"
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Ikä ≥18 vuotta.
- Biopsialla todistettu kalvonefropatia joko havaittavissa olevien verenkierrossa olevien anti-PLA2R- tai anti-THSD7A-vasta-aineiden kanssa tai ilman.
- Taustahoito RAS-salpaajilla (ACE:n estäjä ja/tai ARB:t), suurimmalla siedetyllä annoksilla ja riittävästi kontrolloidulla verenpaineella (BP <140/90 mmHg vähintään kolmessa peräkkäisessä mittauksessa seulonnassa).
- Yksi ehto välillä:
- Anti-CD20-resistenssi: jäännösproteinuria ≥3,5 g/vrk (kolmen peräkkäisen 24 tunnin virtsankeräyksen keskiarvo), alle 50 %:n lasku verrattuna hoitoa edeltäviin arvoihin vähintään 12 kuukautta anti-CD20-vasta-ainehoidon jälkeen.
- Anti-CD20-riippuvuus: usein uusiutuva NS (nefroottisen alueen proteinuria > 50 % ajasta viimeisen viiden vuoden aikana tai taudin puhkeamisen jälkeen, sen mukaan kumpi on lyhyempi) huolimatta toistuvista anti-CD20-vasta-ainehoidoista.
- Arvioitu GFR >30 ml/min/1,73m2 (CKD-EPI-yhtälö) ja alle 50 % skleroottisista glomeruluksista potilailla, jotka saavat munuaisbiopsiaa.
- Vähintään 12 kuukauden pesu viimeisestä anti-CD20-hoidosta rituksimabilla ja/tai muilla monoklonaalisilla vasta-aineilla.
- Ei merkittävää (eli yli 2 viikkoa) immunosuppressiivista hoitoa viimeisen 6 kuukauden aikana.
- Kirjallinen tietoinen suostumus.
Poissulkemiskriteerit:
- Kliinisesti merkittävä neutropenia (neutrofiilit < 1,5 x 109/l), anemia (Hb-tasot <9,0 g/dl), trombosytopenia (verihiutaleiden määrä < 150 000/mm3), kohonneet maksan transaminaasi- tai bilirubiiniarvot (kokonaisbilirubiini, aspartaattiaminotransferaasi tai alaniiniaminotransferaasi > 1,5 x ULN, alkalinen fosfataasi > 3,0 x ULN).
- Merkittävä hallitsematon sydän- ja verisuonisairaus (mukaan lukien valtimo- tai laskimotromboottiset tai emboliset tapahtumat viimeisen kolmen kuukauden aikana) tai sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin [NYHA] luokka IV) tutkijan arvioiden mukaan.
- Kliinisesti merkitykselliset löydökset 12-kytkentäisestä elektrokardiogrammista (EKG), jonka tutkija on määrittänyt seulonnassa.
- Aiempi merkittävä aivoverenkiertosairaus (halvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus viimeisen kolmen kuukauden aikana) tai toksisuuden aistinvarainen tai motorinen neuropatia ≥ asteen 3.
- Mikä tahansa kliininen tila, joka tutkijan arvion mukaan voisi vaikuttaa mahdollisuuteen saattaa tutkimus päätökseen tai jolla voi olla huomattava hämmentävä vaikutus tutkimustuloksiin ja tietojen tulkintaan.
- Tunnettu intoleranssi tutkimuslääkkeelle tai sen apuaineille
- Mikä tahansa virus-, bakteeri- tai sieni-infektio ilman oireiden täydellistä häviämistä vähintään kahden viikon jälkeen.
- Serologiset tai virologiset markkerit, jotka ovat positiivisia HIV:lle, hepatiitti C:lle (potilaat, joilla on positiivinen antihepatiitti C -viruksen [anti-HCV] vasta-aine, mutta negatiivinen HCV:n RNA-polymeraasiketjureaktio [PCR], voivat ilmoittautua) tai aktiiviselle tai piilevälle hepatiitti B:lle (potilaat, joilla on positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg] ovat poissuljettuja). Potilaiden, joilla on eristetty positiivinen hepatiitti B -ydinvasta-aine [anti-HBc], hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA-testi PCR:llä, tulee olla havaittamattomia voidakseen ilmoittautua.
- Pahanlaatuiset kasvaimet viimeisen 5 vuoden aikana.
- Osallistuminen muihin kliinisiin tutkimuksiin 4 viikon kuluessa suostumuslomakkeen allekirjoittamisesta.
- Arvioitu SARS Cov 2 -rokotteen tarve tutkimusjakson aikana
- Raskaus tai imetys.
- Raskausikä miehillä ja naisilla, jotka eivät käytä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää vuoden 2020 CTFG-suosituksissa, jotka liittyvät ehkäisyyn ja raskaustestaukseen kliinisissä tutkimuksissa (https://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups /CTFG/2020_09_HMA_CTFG_Contraception_guidance_Version_1.1_updated.pdf).
- Oikeuskelpoisuus tai rajoitettu oikeustoimikelpoisuus.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: MOR202 (felzartamab) infuusio
Osallistujat saavat aktiivista hoitoa yhteensä yhdeksän annosta 24 viikon aikana.
|
Jokaista potilasta hoidetaan 24 viikon ajan ja hänelle annetaan yhteensä 9 annosta.
Ensimmäisen hoitojakson aikana MOR202:ta annetaan viikoittain.
Seuraavien 5 kuukauden ajan potilaat saavat yhden annoksen 4 viikon välein.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutos 24 tunnin virtsan proteiinin erittymisessä
Aikaikkuna: Muutokset seulonnasta ja lähtötasosta, 1, 5, 6, 9, 12, 18 ja 24 kuukautta ensimmäisen MOR202-annoksen jälkeen.
|
Muutokset seulonnasta ja lähtötasosta, 1, 5, 6, 9, 12, 18 ja 24 kuukautta ensimmäisen MOR202-annoksen jälkeen.
|
|
|
Nefroottisen oireyhtymän täydellinen tai osittainen remissio.
Aikaikkuna: Muutokset seulonnasta ja lähtötasosta, 1, 5, 6, 9, 12, 18 ja 24 kuukautta ensimmäisen MOR202-annoksen jälkeen.
|
Täydellinen remissio tarkoittaa: 24 tunnin proteiinin erittyminen virtsaan <0,3 g tai virtsan proteiinin ja kreatiniinin suhde < 300 mg/g, seerumin albumiinin ollessa > 3,5 g/dl. Osittaisella remissiolla tarkoitetaan: 24 tunnin proteiinin erittyminen virtsaan <3,5 g tai virtsan proteiinin ja kreatiniinin välinen suhde < 3500 mg/g, vähintään 50 %:n vähennys lähtötasoon verrattuna. |
Muutokset seulonnasta ja lähtötasosta, 1, 5, 6, 9, 12, 18 ja 24 kuukautta ensimmäisen MOR202-annoksen jälkeen.
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Opintojohtaja: Giuseppe Remuzzi, MD, Istituto Di Ricerche Farmacologiche Mario Negri
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Urogenitaaliset sairaudet
- Miesten urogenitaaliset sairaudet
- Munuaissairaudet
- Urologiset sairaudet
- Naisten virtsa- ja sukupuolielinten sairaudet
- Naisten virtsa- ja sukupuolielinten sairaudet ja raskauden komplikaatiot
- Autoimmuunisairaudet
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- Glomerulonefriitti
- Munuaistulehdus
- Glomerulonefriitti, kalvomainen
- Antineoplastiset aineet
- Immunologiset tekijät
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- felzartamab
Muut tutkimustunnusnumerot
- MONET
- 2021-000835-30 (EudraCT-numero)
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .