Rescue-Therapie mit dem humanen Anti-CD38-Antikörper MOR202 (Felzartamab) bei Patienten mit membranöser Nephropathie, bei denen die Anti-CD20-Zieltherapie fehlschlug (MONET)
Die membranöse Nephropathie (MN) – die Hauptursache des nephrotischen Syndroms (NS) bei Erwachsenen – ist eine immunvermittelte Erkrankung, die aus der Ablagerung von Immunglobulinen und Komplementkomponenten auf der subepithelialen Schicht der glomerulären Kapillarwand resultiert. Die Verfügbarkeit von Rituximab, einem monoklonalen Antikörper gegen das B-Zell-Oberflächenantigen CD20, für den klinischen Einsatz bot die Möglichkeit, die Wirkungen spezifischer, auf CD20 gerichteter Interventionen zu testen, die darauf abzielen, B-Zell-abhängige Mechanismen zu verhindern, die zur Produktion von nephritogenen Autoantikörpern führen. Die durch Rituximab induzierte B-Zell-Depletion reduzierte die Proteinurie bei acht Patienten mit MN, während die Nebenwirkungen von Steroiden und anderen Immunsuppressiva vermieden wurden. Nachfolgende Studien bestätigten, dass Rituximab bemerkenswert sicherer ist als unspezifische Immunsuppressiva, einschließlich Cyclosporin, und bei etwa zwei Dritteln der Patienten mit MN-assoziiertem nephrotischem Syndrom eine Remission erreicht. Nach Rituximab-induzierter Remission kann NS jedoch bei etwa einem Drittel der Patienten rezidivieren. Daher werden neue therapeutische Optionen für einen erheblichen Teil der Patienten mit MN benötigt, bei denen die Rituximab-Therapie versagen könnte. Es ist denkbar, dass bei Patienten mit MN, die gegenüber einer CD20-gerichteten Therapie refraktär sind, die Produktion von nephritogenen Autoantikörpern durch Mechanismen aufrechterhalten wird, die nicht von autoreaktiven CD20+ B-Zellen abhängen.
Kürzlich wurde gezeigt, dass CD19-negative Knochenmarkplasmazellen, die CD38 exprimieren, in chronisch entzündetem Gewebe angereichert sind und Autoantikörper sezernieren. Die Behandlung von Patienten mit MN mit gegen CD38 gerichteten Antikörpern könnte einen neuen therapeutischen Ansatz darstellen.
MOR202 ist ein vollständig menschlicher rekombinanter monoklonaler Antikörper gegen CD38, der in experimentellen Modellen des multiplen Myeloms seine In-vitro- und In-vivo-Wirksamkeit gezeigt hat. Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität und Antikörper-abhängige zelluläre Phagozytose sind die Hauptwirkungsmechanismen für die MOR202-induzierte Lyse von Myelomzellen.
Die Arbeitshypothese lautet, dass eine CD38-gerichtete Therapie mit MOR202 autoantikörperabhängige Mechanismen bei Patienten mit plasmazellvermittelten Formen von MN außer Kraft setzen kann, bei denen eine vorherige Behandlung mit Rituximab und monoklonalen Anti-CD20-Antikörpern der zweiten Generation wie Ofatumumab fehlgeschlagen ist. Vor diesem Hintergrund könnte die MOR202-Therapie eine Indikation für Patienten mit MN und NS haben, die gegen eine zielgerichtete CD20-Therapie resistent sind.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienorte
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BG
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Bergamo, BG, Italien, 24100
- ASST HPG23 - Unità di Nefrologia
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Ranica, BG, Italien, 24020
- Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare "Aldo e Cele Daccò"
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Alter ≥18 Jahre.
- Durch Biopsie nachgewiesene membranöse Nephropathie mit oder ohne nachweisbare zirkulierende Anti-PLA2R- oder Anti-THSD7A-Antikörper.
- Hintergrundbehandlung mit RAS-Blockern (ACE-Hemmer und/oder ARBs) in maximal verträglichen Dosen und angemessen kontrolliertem Blutdruck (BD < 140/90 mmHg bei mindestens drei aufeinanderfolgenden Messungen beim Screening).
- Eine Bedingung zwischen:
- Anti-CD20-Resistenz: Restproteinurie ≥3,5 g/Tag (Mittelwert aus drei aufeinanderfolgenden 24-Stunden-Urinsammlungen), mit weniger als 50 % Reduktion im Vergleich zu den Werten vor der Behandlung mindestens 12 Monate nach Anti-CD20-Antikörpertherapie.
- Anti-CD20-Abhängigkeit: Häufig rezidivierende NS (Proteinurie im nephrotischen Bereich für > 50 % der Zeit in den letzten fünf Jahren oder seit Krankheitsbeginn, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) trotz wiederholter Behandlung mit Anti-CD20-Antikörpern.
- Geschätzte GFR >30 ml/min/1,73 m2 (CKD-EPI-Gleichung) und weniger als 50 % der sklerotischen Glomeruli bei Patienten, die eine Nierenbiopsie erhalten.
- Mindestens 12 Monate Wash-out nach der letzten Anti-CD20-Therapie mit Rituximab und/oder anderen monoklonalen Antikörpern.
- Keine signifikante (d. h. mehr als 2 Wochen) immunsuppressive Therapie in den letzten 6 Monaten.
- Schriftliche Einverständniserklärung.
Ausschlusskriterien:
- Klinisch relevante Neutropenie (Neutrophile < 1,5 x 109/l), Anämie (Hb-Spiegel < 9,0 g/dl), Thrombozytopenie (Blutplättchenzahl < 150.000/mm3), erhöhte Lebertransaminase- oder Bilirubinspiegel (Gesamtbilirubin, Aspartataminotransferase oder Alaninaminotransferase >). 1,5 x ULN, alkalische Phosphatase > 3,0 x ULN).
- Signifikante unkontrollierte kardiovaskuläre Erkrankung (einschließlich arterieller oder venöser thrombotischer oder embolischer Ereignisse in den letzten drei Monaten) oder Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse IV) nach Beurteilung durch den Prüfarzt.
- Klinisch relevante Befunde in einem 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG), wie vom Prüfarzt beim Screening festgestellt.
- Vorgeschichte einer signifikanten zerebrovaskulären Erkrankung (Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke in den letzten drei Monaten) oder sensorische oder motorische Neuropathie der Toxizität ≥ Grad 3.
- Jeder klinische Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes die Möglichkeit zum Abschluss der Studie beeinträchtigen oder einen erheblichen verwirrenden Effekt auf die Studienergebnisse und die Dateninterpretation haben könnte.
- Bekannte Unverträglichkeit gegenüber dem Studienmedikament oder seinen Hilfsstoffen
- Jede virale, bakterielle oder Pilzinfektion ohne vollständigen Rückgang der Symptome nach mindestens zwei Wochen.
- Serologische oder virologische Marker positiv für HIV, Hepatitis C (Patienten mit positivem Anti-Hepatitis-C-Virus [Anti-HCV]-Antikörper, aber negativer HCV-RNA-Polymerase-Kettenreaktion [PCR] können aufgenommen werden) oder aktiver oder latenter Hepatitis B (Patienten mit positivem Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] sind ausgeschlossen). Patienten mit isoliertem positivem Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc], Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA-Test durch PCR müssen nicht nachweisbar sein, um aufgenommen zu werden.
- Geschichte der Malignität innerhalb der letzten 5 Jahre.
- Teilnahme an anderen klinischen Studien innerhalb von 4 Wochen nach Unterzeichnung der Einwilligungserklärung.
- Erwartete Notwendigkeit einer Anti-SARS-Cov-2-Impfung während des Studienzeitraums
- Schwangerschaft oder Stillzeit.
- Gebärfähigkeit bei Männern und Frauen, die keine hochwirksame Verhütungsmethode gemäß den CTFG-Empfehlungen von 2020 in Bezug auf Verhütung und Schwangerschaftstests in klinischen Studien anwenden (https://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups /CTFG/2020_09_HMA_CTFG_Contraception_guidance_Version_1.1_updated.pdf).
- Geschäftsunfähigkeit oder beschränkte Geschäftsfähigkeit.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: MOR202 (Felzartamab)-Infusion
Die Teilnehmer erhalten während 24 Wochen eine aktive Behandlung mit insgesamt neun Dosen.
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Jeder Patient wird 24 Wochen lang behandelt und erhält insgesamt 9 Dosen.
Während des ersten Behandlungszyklus wird MOR202 wöchentlich verabreicht.
In den folgenden 5 Monaten erhalten die Patienten alle 4 Wochen eine Dosis.
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Veränderung der Proteinausscheidung im 24-Stunden-Urin
Zeitfenster: Änderungen gegenüber Screening und Baseline, 1, 5, 6, 9, 12, 18 und 24 Monate nach der ersten Verabreichung von MOR202.
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Änderungen gegenüber Screening und Baseline, 1, 5, 6, 9, 12, 18 und 24 Monate nach der ersten Verabreichung von MOR202.
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Vollständige Remission oder teilweise Remission des nephrotischen Syndroms.
Zeitfenster: Änderungen gegenüber Screening und Baseline, 1, 5, 6, 9, 12, 18 und 24 Monate nach der ersten Verabreichung von MOR202.
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Vollständige Remission ist beabsichtigt als: 24-Stunden-Proteinausscheidung im Urin < 0,3 g oder Protein-Kreatinin-Verhältnis im Urin < 300 mg/g, mit Serumalbumin > 3,5 g/dl. Partielle Remission ist beabsichtigt als: 24-Stunden-Proteinausscheidung im Urin < 3,5 g oder Protein-Kreatinin-Verhältnis im Urin < 3500 mg/g, mit mindestens 50 % Reduktion im Vergleich zum Ausgangswert. |
Änderungen gegenüber Screening und Baseline, 1, 5, 6, 9, 12, 18 und 24 Monate nach der ersten Verabreichung von MOR202.
|
Mitarbeiter und Ermittler
Mitarbeiter
Ermittler
- Studienleiter: Giuseppe Remuzzi, MD, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Urogenitale Erkrankungen
- Männliche Urogenitalerkrankungen
- Urologische Erkrankungen
- Weibliche Urogenitalerkrankungen
- Weibliche Urogenitalerkrankungen und Schwangerschaftskomplikationen
- Autoimmunerkrankungen
- Erkrankungen des Immunsystems
- Glomerulonephritis
- Nephritis
- Nierenerkrankungen
- Glomerulonephritis, membranös
- Antineoplastische Wirkstoffe
- Immunologische Faktoren
- Physiologische Wirkungen von Arzneimitteln
- Felzartamab
Andere Studien-ID-Nummern
- MONET
- 2021-000835-30 (EudraCT-Nummer)
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird
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Klinische Studien zur Membranöse Nephropathie
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Steno Diabetes Center CopenhagenMosaiques Diagnostics GmbHAnmeldung auf EinladungAlbuminurie | Geben Sie 2 DM ein | Typ 2 DM /Diabetic NephropathyDänemark
Klinische Studien zur MOR202
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BiogenAnmeldung auf Einladung
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BiogenRekrutierungMikrovaskuläre EntzündungVereinigte Staaten, Österreich, Spanien, Deutschland, Australien, Frankreich, Schweiz, Argentinien, Brasilien, Tschechien
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HI-Bio, A Biogen CompanyAbgeschlossenGlomerulonephritis, membranös | antiPLA2R positivSpanien, Belgien, Australien, Italien, Vereinigte Staaten, Korea, Republik von, Frankreich, Niederlande, Polen
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HI-Bio, A Biogen CompanyAbgeschlossenGlomerulonephritis | Membranöse Nephropathie | antiPLA2R positivTaiwan, Korea, Republik von, Griechenland, Deutschland, Vereinigtes Königreich, Georgia, Russische Föderation
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BiogenHuman Immunology Biosciences, Inc. (HI-Bio)RekrutierungImmunglobulin eine Nephropathie (Igan)China, Spanien, Vereinigte Staaten, Australien, Japan, Belgien, Deutschland, Neuseeland, Indien, Brasilien, Puerto Rico, Malaysia, Vereinigtes Königreich, Bulgarien, Griechenland, Taiwan, Frankreich, Argentinien, Kroatien, Tsc... und mehr
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