Reddingstherapie met het menselijke anti-CD38-antilichaam MOR202 (Felzartamab) bij patiënten met membraneuze nefropathie bij wie de anti-CD20-doeltherapie niet is aangeslagen (MONET)
Membraneuze nefropathie (MN) - de belangrijkste oorzaak van nefrotisch syndroom (NS) bij volwassenen - is een immuungemedieerde ziekte die het gevolg is van de afzetting van immunoglobulinen en complementcomponenten op de subepitheliale laag van de glomerulaire capillaire wand. De beschikbaarheid voor klinisch gebruik van rituximab, een monoklonaal antilichaam tegen het B-cel-oppervlakteantigeen CD20, bood de mogelijkheid om de effecten te testen van specifieke CD20-gerichte interventie gericht op het voorkomen van B-cel-afhankelijke mechanismen die resulteren in de productie van nefritogene auto-antilichamen. Rituximab-geïnduceerde B-celdepletie verminderde proteïnurie bij acht patiënten met MN terwijl de nadelige effecten van steroïden en andere immunosuppressiva werden vermeden. Latere onderzoeken bevestigden dat rituximab opmerkelijk veiliger is dan niet-specifieke immunosuppressiva, waaronder ciclosporine, en remissie bereikt bij ongeveer tweederde van de patiënten met MN-geassocieerd nefrotisch syndroom. Na door rituximab geïnduceerde remissie kan NS echter bij ongeveer een derde van de patiënten terugvallen. Er zijn dus nieuwe therapeutische opties nodig voor een aanzienlijk deel van de patiënten met MN bij wie behandeling met rituximab mogelijk niet aanslaat. Het is denkbaar dat bij patiënten met MN die ongevoelig zijn voor op CD20 gerichte therapie, de productie van nefritogene auto-antilichamen wordt ondersteund door mechanismen die niet afhankelijk zijn van autoreactieve CD20+ B-cellen.
Onlangs is aangetoond dat CD19-negatieve beenmergplasmacellen, die CD38 tot expressie brengen, verrijkt zijn met chronisch ontstoken weefsel en auto-antilichamen afscheiden. Behandeling van patiënten met MN met op CD38 gerichte antilichamen kan een nieuwe therapeutische benadering vormen.
MOR202 is een volledig humaan recombinant monoklonaal antilichaam tegen CD38 dat in vitro en in vivo werkzaamheid heeft aangetoond in experimentele modellen van multipel myeloom. Antilichaam-afhankelijke cellulaire cytotoxiciteit en antilichaam-afhankelijke cellulaire fagocytose zijn de belangrijkste werkingsmechanismen voor MOR202-geïnduceerde lysis van myeloomcellen.
De werkhypothese is dat CD38-gerichte therapie met MOR202 auto-antilichaam-afhankelijke mechanismen kan opheffen bij patiënten met plasmacel-gemedieerde vormen van MN bij wie eerdere behandeling met rituximab en tweede generatie anti-CD20 monoklonale antilichamen zoals ofatumumab faalden. Met deze achtergrond kan MOR202-therapie een indicatie zijn voor patiënten met MN en NS die resistent zijn tegen CD20-gerichte therapie.
Studie Overzicht
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
BG
-
Bergamo, BG, Italië, 24100
- ASST HPG23 - Unità di Nefrologia
-
Ranica, BG, Italië, 24020
- Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare "Aldo e Cele Daccò"
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Leeftijd ≥18 jaar.
- Door biopsie bewezen membraneuze nefropathie met of zonder detecteerbare circulerende anti-PLA2R- of anti-THSD7A-antilichamen.
- Achtergrondbehandeling met RAS-blokkers (ACE-remmer en/of ARB's), bij maximaal getolereerde doses en voldoende gecontroleerde bloeddruk (BP <140/90 mmHg in ten minste drie opeenvolgende metingen bij screening).
- Eén voorwaarde tussen:
- Anti-CD20-resistentie: resterende proteïnurie ≥3,5 g/dag (gemiddelde van drie opeenvolgende 24-uurs urineverzamelingen), met minder dan 50% reductie in vergelijking met de waarden van voor de behandeling, ten minste 12 maanden na anti-CD20-antilichaamtherapie.
- Anti-CD20-afhankelijkheid: vaak recidiverende NS (nefrotisch bereik proteïnurie gedurende > 50% van de tijd in de afgelopen vijf jaar of sinds het begin van de ziekte, afhankelijk van wat korter is) ondanks herhaalde behandelingen met anti-CD20-antilichamen.
- Geschatte GFR >30 ml/min/1,73m2 (CKD-EPI-vergelijking) en minder dan 50% van de sclerotische glomeruli bij patiënten die een nierbiopsie ondergaan.
- Een wash-out van minimaal 12 maanden vanaf de laatste anti-CD20-therapie met rituximab en/of andere monoklonale antilichamen.
- Geen significante (d.w.z. meer dan 2 weken) immunosuppressieve therapie gedurende de laatste 6 maanden.
- Schriftelijke geïnformeerde toestemming.
Uitsluitingscriteria:
- Klinisch relevante neutropenie (neutrofielen < 1,5 x 109/l), anemie (Hb-waarden < 9,0 g/dl), trombocytopenie (aantal bloedplaatjes < 150.000/mm3), verhoogde levertransaminase- of bilirubinespiegels (totaal bilirubine, aspartaataminotransferase of alanineaminotransferase > 1,5 x ULN, alkalische fosfatase >3,0 x ULN).
- Significante ongecontroleerde cardiovasculaire ziekte (waaronder arteriële of veneuze trombotische of embolische voorvallen gedurende de laatste drie maanden) of hartinsufficiëntie (New York Heart Association [NYHA] klasse IV) zoals beoordeeld door de onderzoeker.
- Klinisch relevante bevindingen op een 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) zoals bepaald door de onderzoeker bij de screening.
- Voorgeschiedenis van significante cerebrovasculaire ziekte (beroerte of voorbijgaande ischemische aanval gedurende de laatste drie maanden) of sensorische of motorische neuropathie van toxiciteit ≥ graad 3.
- Elke klinische aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker van invloed kan zijn op de mogelijkheid om het onderzoek af te ronden of die een groot verstorend effect kan hebben op de onderzoeksbevindingen en de interpretatie van gegevens.
- Bekende intolerantie voor het onderzoeksgeneesmiddel of zijn hulpstoffen
- Elke virale, bacteriële of schimmelinfectie zonder volledige verdwijning van de symptomen vanaf ten minste twee weken.
- Serologische of virologische markers die positief zijn voor HIV, hepatitis C (patiënten met positieve antihepatitis C-virus [anti-HCV]-antilichamen maar negatieve HCV RNA-polymerasekettingreactie [PCR] kunnen zich inschrijven) of actieve of latente hepatitis B (patiënten met positieve hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] zijn uitgesloten). Patiënten met geïsoleerde positieve hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc], hepatitis B-virus (HBV) DNA-test door PCR moeten niet-detecteerbaar zijn om te worden ingeschreven.
- Geschiedenis van maligniteit in de voorgaande 5 jaar.
- Deelname aan andere klinische onderzoeken binnen 4 weken na ondertekening van het toestemmingsformulier.
- Verwachte behoefte aan anti SARS Cov 2-vaccinatie tijdens de onderzoeksperiode
- Zwangerschap of borstvoeding.
- Vruchtbaarheid bij mannen en vrouwen die geen zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken volgens de CTFG-aanbevelingen uit 2020 met betrekking tot anticonceptie en zwangerschapstesten in klinische onderzoeken (https://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups /CTFG/2020_09_HMA_CTFG_Contraception_guidance_Version_1.1_updated.pdf).
- Wettelijke onbekwaamheid of beperkte handelingsbekwaamheid.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: MOR202 (felzartamab) infusie
Deelnemers krijgen gedurende 24 weken een actieve behandeling voor in totaal negen doses.
|
Elke patiënt wordt gedurende 24 weken behandeld en krijgt in totaal 9 doses.
Tijdens de eerste behandelingscyclus wordt MOR202 wekelijks toegediend.
Gedurende de volgende 5 maanden krijgen patiënten elke 4 weken één dosis.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Verandering in 24-uurs eiwituitscheiding in de urine
Tijdsspanne: Veranderingen ten opzichte van screening en baseline, 1, 5,6,9,12,18 en 24 maanden na de eerste MOR202-toediening.
|
Veranderingen ten opzichte van screening en baseline, 1, 5,6,9,12,18 en 24 maanden na de eerste MOR202-toediening.
|
|
|
Volledige remissie of gedeeltelijke remissie van het nefrotisch syndroom.
Tijdsspanne: Veranderingen ten opzichte van screening en baseline, 1, 5,6,9,12,18 en 24 maanden na de eerste MOR202-toediening.
|
Volledige remissie wordt bedoeld als: 24-uurs eiwituitscheiding in de urine <0,3 g of eiwit-creatinineverhouding in de urine < 300 mg/g, met serumalbumine > 3,5 g/dl. Gedeeltelijke remissie is bedoeld als: 24-uurs urinaire eiwituitscheiding <3,5 g of urinaire eiwit-creatinineratio <3500 mg/g, met een vermindering van ten minste 50% ten opzichte van de uitgangswaarde. |
Veranderingen ten opzichte van screening en baseline, 1, 5,6,9,12,18 en 24 maanden na de eerste MOR202-toediening.
|
Medewerkers en onderzoekers
Medewerkers
Onderzoekers
- Studie directeur: Giuseppe Remuzzi, MD, Istituto Di Ricerche Farmacologiche Mario Negri
Publicaties en nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Urogenitale ziekten
- Mannelijke urogenitale ziekten
- Nier Ziekten
- Urologische ziekten
- Vrouwelijke urogenitale ziekten
- Vrouwelijke urogenitale ziekten en zwangerschapscomplicaties
- Auto-immuunziekten
- Ziekten van het immuunsysteem
- Glomerulonefritis
- Nefritis
- Glomerulonefritis, membraanachtig
- Antineoplastische middelen
- Immunologische factoren
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Felzartamab
Andere studie-ID-nummers
- MONET
- 2021-000835-30 (EudraCT-nummer)
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .