Redningsterapi med det humane anti-CD38-antistof MOR202 (Felzartamab) hos patienter med membrannefropati, der mislykkedes med anti-CD20-målterapi (MONET)
Membranøs nefropati (MN) - den førende årsag til nefrotisk syndrom (NS) hos voksne - er en immunmedieret sygdom, der skyldes aflejring af immunglobuliner og komplementkomponenter på det sub-epiteliale lag af den glomerulære kapillærvæg. Tilgængeligheden til klinisk brug af rituximab, et monoklonalt antistof mod B-celleoverfladeantigenet CD20, gav mulighed for at teste virkningerne af specifik CD20-målrettet intervention med det formål at forhindre B-celleafhængige mekanismer, der resulterer i produktionen af nefritogene autoantistoffer. Rituximab-induceret B-celleudtømning reducerede proteinuri hos otte patienter med MN, mens de negative virkninger af steroider og andre immunsuppressiva blev undgået. Efterfølgende undersøgelser bekræftede, at rituximab er bemærkelsesværdigt sikrere end ikke-specifikke immunsuppressive midler, herunder cyclosporin, og opnår remission hos cirka to tredjedele af patienterne med MN-associeret nefrotisk syndrom. Efter rituximab-induceret remission kan NS dog få tilbagefald hos cirka en tredjedel af patienterne. Der er således behov for nye terapeutiske muligheder for en betydelig del af patienter med MN, som muligvis mislykkes med rituximab-behandling. Hos patienter med MN-refraktær over for CD20-målrettet terapi er det tænkeligt, at produktionen af nefritogene autoantistoffer opretholdes af mekanismer, der ikke afhænger af autoreaktive CD20+ B-celler.
For nylig blev det vist, at CD19-negative knoglemarvsplasmaceller, som udtrykker CD38, er beriget i kronisk betændt væv og udskiller autoantistoffer. Behandling af patienter med MN med CD38-målrettede antistoffer kan repræsentere en ny terapeutisk tilgang.
MOR202 er et fuldt humant rekombinant monoklonalt antistof mod CD38, der har vist in vitro og in vivo effektivitet i eksperimentelle modeller af myelomatose. Antistofafhængig cellulær cytotoksicitet og antistofafhængig cellulær fagocytose er de vigtigste virkningsmekanismer for MOR202-induceret lysis af myelomceller.
Arbejdshypotesen er, at CD38-målrettet behandling med MOR202 kan ophæve autoantistofafhængige mekanismer hos patienter med plasmacellemedierede former for MN, som fejlede tidligere behandling med rituximab og andengenerations anti-CD20 monoklonale antistoffer såsom ofatumumab. Med denne baggrund kan MOR202-terapi have en indikation for patienter med MN og NS resistente over for CD20 målrettet behandling.
Studieoversigt
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
BG
-
Bergamo, BG, Italien, 24100
- ASST HPG23 - Unità di Nefrologia
-
Ranica, BG, Italien, 24020
- Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare "Aldo e Cele Daccò"
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Alder ≥18 år.
- Biopsi-bevist membranøs nefropati med eller uden påviselige cirkulerende anti-PLA2R eller anti-THSD7A antistoffer.
- Baggrundsbehandling med RAS-blokerende midler (ACE-hæmmer og/eller ARB'er), ved maksimalt tolererede doser og tilstrækkeligt kontrolleret blodtryk (BP <140/90 mmHg i mindst tre på hinanden følgende aflæsninger ved screening).
- En betingelse mellem:
- Anti-CD20-resistens: resterende proteinuri ≥3,5 g/dag (gennemsnit af tre på hinanden følgende 24-timers urinopsamlinger), med mindre end 50 % reduktion sammenlignet med før-behandlingsværdier mindst 12 måneder efter anti-CD20-antistofbehandling.
- Anti-CD20-afhængighed: hyppigt recidiverende NS (nefrotisk proteinuri i >50 % af tiden inden for de sidste fem år eller siden sygdomsdebut, alt efter hvad der er kortest) på trods af gentagne behandlinger med anti-CD20-antistoffer.
- Estimeret GFR >30 ml/min/1,73m2 (CKD-EPI-ligning) og mindre end 50 % af sklerotisk glomeruli hos patienter, der får nyrebiopsi.
- En minimum 12-måneders udvaskning fra sidste anti-CD20-behandling med rituximab og/eller andre monoklonale antistoffer.
- Ingen signifikant (dvs. mere end 2 uger) immunsuppressiv behandling i løbet af de sidste 6 måneder.
- Skriftligt informeret samtykke.
Ekskluderingskriterier:
- Klinisk relevant neutropeni (neutrofiler < 1,5 x 109/L), anæmi (Hb-niveauer <9,0 g/dL), trombocytopeni (trombocyttal < 150.000/mm3), øgede levertransaminase- eller bilirubin-niveauer (total bilirubin, aspartase al-aminotransferase eller aspartat-aminotransferase). 1,5 x ULN, alkalisk phosphatase >3,0 x ULN).
- Betydelig ukontrolleret kardiovaskulær sygdom (herunder arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hændelser i løbet af de sidste tre måneder) eller hjerteinsufficiens (New York Heart Association [NYHA] klasse IV) som vurderet af investigator.
- Klinisk relevante fund på et 12-aflednings elektrokardiogram (EKG) som bestemt af investigator ved screening.
- Anamnese med signifikant cerebrovaskulær sygdom (slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald i løbet af de sidste tre måneder) eller sensorisk eller motorisk neuropati af toksicitet ≥ grad 3.
- Enhver klinisk tilstand, som efter investigatorens vurdering kan påvirke muligheden for at fuldføre undersøgelsen eller kunne have en væsentlig forvirrende effekt på undersøgelsesresultater og datafortolkning.
- Kendt intolerance over for undersøgelseslægemidlet eller dets hjælpestoffer
- Enhver viral, bakteriel eller svampeinfektion uden fuldstændig symptomopløsning fra mindst to uger.
- Serologiske eller virologiske markører positive for HIV, hepatitis C (patienter med positivt antihepatitis C virus [anti-HCV] antistof, men negativ HCV RNA polymerase kædereaktion [PCR] kan registreres) eller aktiv eller latent hepatitis B (patienter med positivt hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] er udelukket). Patienter med isoleret positivt hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc], hepatitis B-virus (HBV) DNA-test ved PCR skal ikke kunne påvises for at blive tilmeldt.
- Anamnese med malignitet inden for de foregående 5 år.
- Deltagelse i andre kliniske forsøg inden for 4 uger efter underskrivelse af samtykkeerklæringen.
- Forventet behov for anti SARS Cov 2-vaccination i undersøgelsesperioden
- Graviditet eller amning.
- Fertilitet hos mænd og kvinder, der ikke bruger en yderst effektiv præventionsmetode i henhold til 2020 CTFG-anbefalinger relateret til prævention og graviditetstest i kliniske forsøg (https://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups /CTFG/2020_09_HMA_CTFG_Contraception_guidance_Version_1.1_updated.pdf).
- Retlig inhabilitet eller begrænset retsevne.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: MOR202 (felzartamab) infusion
Deltagerne vil modtage aktiv behandling i i alt ni doser i løbet af 24 uger.
|
Hver patient vil blive behandlet i 24 uger og modtaget i alt 9 doser.
Under den første behandlingscyklus vil MOR202 blive administreret ugentligt.
I de følgende 5 måneder vil patienter modtage én dosis hver 4. uge.
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Ændring i 24-timers urinproteinudskillelse
Tidsramme: Ændringer fra screening og baseline, 1, 5,6,9,12,18 og 24 måneder efter den første MOR202 administration.
|
Ændringer fra screening og baseline, 1, 5,6,9,12,18 og 24 måneder efter den første MOR202 administration.
|
|
|
Fuldstændig remission eller delvis remission af nefrotisk syndrom.
Tidsramme: Ændringer fra screening og baseline, 1, 5,6,9,12,18 og 24 måneder efter den første MOR202 administration.
|
Fuldstændig remission er beregnet som: 24-timers urinproteinudskillelse <0,3 g eller urinprotein til kreatinin-forhold < 300 mg/g, med serumalbumin > 3,5 g/dL. Delvis remission er beregnet som: 24-timers urinproteinudskillelse <3,5 g eller urinprotein til kreatinin ratio < 3500 mg/g, med mindst 50 % reduktion sammenlignet med baseline. |
Ændringer fra screening og baseline, 1, 5,6,9,12,18 og 24 måneder efter den første MOR202 administration.
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Studieleder: Giuseppe Remuzzi, MD, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Urogenitale sygdomme
- Mandlige urogenitale sygdomme
- Urologiske sygdomme
- Urogenitale sygdomme hos kvinder
- Kvinders urogenitale sygdomme og graviditetskomplikationer
- Autoimmune sygdomme
- Sygdomme i immunsystemet
- Glomerulonefritis
- Nefritis
- Nyresygdomme
- Glomerulonephritis, Membranøs
- Antineoplastiske midler
- Immunologiske faktorer
- Lægemidlers fysiologiske virkninger
- Felzartamab
Andre undersøgelses-id-numre
- MONET
- 2021-000835-30 (EudraCT nummer)
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med MOR202
-
BiogenTilmelding efter invitation
-
BiogenRekrutteringMikrovaskulær inflammationForenede Stater, Østrig, Spanien, Tyskland, Frankrig, Schweiz, Brasilien, Tjekkiet
-
HI-Bio, A Biogen CompanyAfsluttetGlomerulonephritis, Membranøs | antiPLA2R PositivSpanien, Belgien, Australien, Italien, Forenede Stater, Korea, Republikken, Frankrig, Holland, Polen
-
HI-Bio, A Biogen CompanyAfsluttetGlomerulonefritis | Membranøs nefropati | antiPLA2R PositivTaiwan, Korea, Republikken, Grækenland, Tyskland, Det Forenede Kongerige, Georgien, Den Russiske Føderation
-
HI-Bio, A Biogen CompanyAfsluttetImmunoglobulin A (IgA) nefropatiSpanien, Serbien, Taiwan, Japan, Australien, Tyskland, Belgien, Forenede Stater, Bulgarien, Tjekkiet, Georgien, Malaysia, Filippinerne, Ukraine, Sydkorea
-
BiogenHuman Immunology Biosciences, Inc. (HI-Bio)RekrutteringImmunoglobulin A nefropati (IGAN)Kina, Spanien, Forenede Stater, Australien, Japan, Belgien, Tyskland, New Zealand, Indien, Brasilien, Puerto Rico, Malaysia, Det Forenede Kongerige, Bulgarien, Grækenland, Taiwan, Frankrig, Argentina, Kroatien, Tjekkiet, Portugal, ... og mere
-
HI-Bio, A Biogen CompanyAktiv, ikke rekrutterendeLupus nefritisForenede Stater, Australien, Canada, Argentina
-
Farsad EskandaryCharite University, Berlin, Germany; University of Alberta; HI-BioAfsluttet
-
BiogenBiogenAktiv, ikke rekrutterendeAntistof-medieret afvisningForenede Stater, Australien, Canada, Tyskland, Spanien, New Zealand, Schweiz, Frankrig, Argentina, Østrig, Brasilien, Tjekkiet
-
BiogenRekrutteringPrimær Membranøs NefropatiAustralien, Taiwan, Kina, Forenede Stater, Canada, Japan, Argentina, Brasilien, Malaysia, Indien, Sydkorea