Traitement de sauvetage avec l'anticorps humain anti-CD38 MOR202 (Felzartamab) chez les patients atteints de néphropathie membraneuse qui ont échoué à la thérapie cible anti-CD20 (MONET)
La néphropathie membraneuse (MN) - la principale cause de syndrome néphrotique (SN) chez l'adulte - est une maladie à médiation immunitaire qui résulte du dépôt d'immunoglobulines et de composants du complément sur la couche sous-épithéliale de la paroi capillaire glomérulaire. La disponibilité pour une utilisation clinique du rituximab, un anticorps monoclonal dirigé contre l'antigène de surface des lymphocytes B CD20, a offert la possibilité de tester les effets d'une intervention spécifique ciblée sur le CD20 visant à prévenir les mécanismes dépendants des lymphocytes B entraînant la production d'auto-anticorps néphritogènes. La déplétion des lymphocytes B induite par le rituximab a réduit la protéinurie chez huit patients atteints de MN tout en évitant les effets indésirables des stéroïdes et d'autres immunosuppresseurs. Des études ultérieures ont confirmé que le rituximab est remarquablement plus sûr que les agents immunosuppresseurs non spécifiques, y compris la cyclosporine, et permet d'obtenir une rémission chez environ les deux tiers des patients atteints du syndrome néphrotique associé à la MN. Après une rémission induite par le rituximab, cependant, le SN peut rechuter chez environ un tiers des patients. Ainsi, de nouvelles options thérapeutiques sont nécessaires pour une proportion substantielle de patients atteints de MN susceptibles d'échouer au traitement par le rituximab. En théorie, chez les patients atteints de MN réfractaire à la thérapie ciblée sur CD20, la production d'auto-anticorps néphritogènes est soutenue par des mécanismes qui ne dépendent pas des cellules B CD20+ autoréactives.
Récemment, il a été montré que les plasmocytes de la moelle osseuse CD19-négatifs, qui expriment le CD38, sont enrichis en tissus chroniquement enflammés et sécrètent des auto-anticorps. Le traitement des patients atteints de MN avec des anticorps ciblant CD38 peut représenter une nouvelle approche thérapeutique.
MOR202 est un anticorps monoclonal recombinant entièrement humain contre CD38 qui a démontré une efficacité in vitro et in vivo dans des modèles expérimentaux de myélome multiple. La cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps et la phagocytose cellulaire dépendante des anticorps sont les principaux mécanismes d'action de la lyse induite par MOR202 des cellules de myélome.
L'hypothèse de travail est que la thérapie ciblée sur CD38 avec MOR202 peut abroger les mécanismes dépendants des auto-anticorps chez les patients atteints de formes de MN à médiation plasmocytaire qui ont échoué à un traitement antérieur avec le rituximab et les anticorps monoclonaux anti-CD20 de deuxième génération tels que l'ofatumumab. Dans ce contexte, la thérapie MOR202 peut avoir une indication pour les patients atteints de MN et de NS résistants à la thérapie ciblée CD20.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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BG
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Bergamo, BG, Italie, 24100
- ASST HPG23 - Unità di Nefrologia
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Ranica, BG, Italie, 24020
- Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare "Aldo e Cele Daccò"
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Âge ≥18 ans.
- Néphropathie membraneuse prouvée par biopsie avec ou sans anticorps anti-PLA2R ou anti-THSD7A circulants détectables.
- Traitement de fond avec des agents bloquants du RAS (inhibiteur de l'ECA et/ou ARA), aux doses maximales tolérées et à une pression artérielle adéquatement contrôlée (TA <140/90 mmHg dans au moins trois lectures consécutives lors du dépistage).
- Une condition entre :
- Résistance aux anti-CD20 : protéinurie résiduelle ≥ 3,5 g/jour (moyenne de trois prélèvements urinaires consécutifs sur 24 heures), avec moins de 50 % de réduction par rapport aux valeurs avant le traitement au moins 12 mois après la thérapie par anticorps anti-CD20.
- Dépendance aux anti-CD20 : SN fréquemment récurrent (protéinurie de type néphrotique pendant > 50 % du temps au cours des cinq dernières années ou depuis le début de la maladie, selon la période la plus courte) malgré des traitements répétés avec des anticorps anti-CD20.
- GFR estimé > 30 ml/min/1,73 m2 (équation CKD-EPI) et moins de 50 % des glomérules sclérosés chez les patients subissant une biopsie rénale.
- Un minimum de 12 mois de sevrage depuis la dernière thérapie anti-CD20 avec le rituximab et/ou d'autres anticorps monoclonaux.
- Aucun traitement immunosuppresseur significatif (c'est-à-dire plus de 2 semaines) au cours des 6 derniers mois.
- Consentement éclairé écrit.
Critère d'exclusion:
- Neutropénie cliniquement pertinente (neutrophiles < 1,5 x 109/L), anémie (taux d'Hb < 9,0 g/dL), thrombocytopénie (numération plaquettaire < 150 000/mm3), augmentation des taux de transaminases hépatiques ou de bilirubine (bilirubine totale, aspartate aminotransférase ou alanine aminotransférase > 1,5 x LSN, phosphatase alcaline > 3,0 x LSN).
- Maladie cardiovasculaire significative non contrôlée (y compris événements thrombotiques ou emboliques artériels ou veineux au cours des trois derniers mois) ou insuffisance cardiaque (classe IV de la New York Heart Association [NYHA]) selon le jugement de l'investigateur.
- Résultats cliniquement pertinents sur un électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations, tels que déterminés par l'investigateur lors de la sélection.
- Antécédents de maladie cérébrovasculaire importante (accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire au cours des trois derniers mois) ou de neuropathie sensorielle ou motrice de toxicité ≥ grade 3.
- Toute condition clinique qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait affecter la possibilité de terminer l'étude ou pourrait avoir un effet de confusion majeur sur les résultats de l'étude et l'interprétation des données.
- Intolérance connue au médicament à l'étude ou à ses excipients
- Toute infection virale, bactérienne ou fongique sans résolution complète des symptômes en au moins deux semaines.
- Marqueurs sérologiques ou virologiques positifs pour le VIH, l'hépatite C (les patients avec des anticorps anti-virus de l'hépatite C [anti-VHC] positifs mais négatifs avec la réaction en chaîne de l'ARN polymérase [PCR] du VHC peuvent s'inscrire) ou l'hépatite B active ou latente (les patients avec des antigènes de surface de l'hépatite B positifs [HBsAg] sont exclus). Les patients avec des anticorps isolés positifs pour le noyau de l'hépatite B [anti-HBc], le test ADN du virus de l'hépatite B (VHB) par PCR doivent être non détectables pour s'inscrire.
- Antécédents de malignité au cours des 5 années précédentes.
- Participation à d'autres essais cliniques dans les 4 semaines suivant la signature du formulaire de consentement.
- Besoin prévu de vaccination anti-SRAS Cov 2 pendant la période d'étude
- Grossesse ou allaitement.
- Potentiel de procréation chez les hommes et les femmes n'utilisant pas de méthode de contraception hautement efficace selon les recommandations du CTFG de 2020 relatives à la contraception et aux tests de grossesse dans les essais cliniques (https://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups /CTFG/2020_09_HMA_CTFG_Contraception_guidance_Version_1.1_updated.pdf).
- Incapacité juridique ou capacité juridique limitée.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Perfusion de MOR202 (felzartamab)
Les participants recevront un traitement actif pour un total de neuf doses pendant 24 semaines.
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Chaque patient sera traité pendant 24 semaines et recevra un total de 9 doses.
Au cours du premier cycle de traitement, MOR202 sera administré chaque semaine.
Pendant les 5 mois suivants, les patients recevront une dose toutes les 4 semaines.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Modification de l'excrétion urinaire de protéines sur 24 heures
Délai: Changements par rapport au dépistage et au départ, 1, 5, 6, 9, 12, 18 et 24 mois après la première administration de MOR202.
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Changements par rapport au dépistage et au départ, 1, 5, 6, 9, 12, 18 et 24 mois après la première administration de MOR202.
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Rémission complète ou rémission partielle du syndrome néphrotique.
Délai: Changements par rapport au dépistage et au départ, 1, 5, 6, 9, 12, 18 et 24 mois après la première administration de MOR202.
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On entend par rémission complète : une excrétion protéique urinaire sur 24 heures < 0,3 g ou un rapport protéines urinaires sur créatinine < 300 mg/g, avec une albumine sérique > 3,5 g/dL. La rémission partielle correspond à : une excrétion urinaire de protéines sur 24 heures < 3,5 g ou un rapport protéines urinaires/créatinine < 3 500 mg/g, avec une réduction d'au moins 50 % par rapport à la valeur initiale. |
Changements par rapport au dépistage et au départ, 1, 5, 6, 9, 12, 18 et 24 mois après la première administration de MOR202.
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Collaborateurs et enquêteurs
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Directeur d'études: Giuseppe Remuzzi, MD, Istituto Di Ricerche Farmacologiche Mario Negri
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies urogénitales
- Maladies urogénitales masculines
- Maladies rénales
- Maladies urologiques
- Maladies urogénitales féminines
- Maladies urogénitales féminines et complications de la grossesse
- Maladies auto-immunes
- Maladies du système immunitaire
- Glomérulonéphrite
- Néphrite
- Glomérulonéphrite membraneuse
- Agents antinéoplasiques
- Facteurs immunologiques
- Effets physiologiques des drogues
- felzartamab
Autres numéros d'identification d'étude
- MONET
- 2021-000835-30 (Numéro EudraCT)
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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