Räddningsterapi med den mänskliga anti-CD38-antikroppen MOR202 (Felzartamab) hos patienter med membrannefropati som misslyckades med anti-CD20-målterapi (MONET)
Membranös nefropati (MN) - den främsta orsaken till nefrotiskt syndrom (NS) hos vuxna - är en immunförmedlad sjukdom som är resultatet av avsättning av immunglobuliner och komplementkomponenter på det sub-epiteliala lagret av den glomerulära kapillärväggen. Tillgängligheten för klinisk användning av rituximab, en monoklonal antikropp mot B-cellytantigenet CD20, erbjöd möjligheten att testa effekterna av specifik CD20-riktad intervention som syftar till att förhindra B-cellsberoende mekanismer som leder till produktion av nefritogena autoantikroppar. Rituximab-inducerad B-cellsutarmning minskade proteinuri hos åtta patienter med MN samtidigt som man undvek de negativa effekterna av steroider och andra immunsuppressiva medel. Efterföljande studier bekräftade att rituximab är anmärkningsvärt säkrare än icke-specifika immunsuppressiva medel, inklusive ciklosporin, och uppnår remission hos cirka två tredjedelar av patienterna med MN-associerat nefrotiskt syndrom. Efter rituximab-inducerad remission kan emellertid NS återfalla hos cirka en tredjedel av patienterna. Således behövs nya terapeutiska alternativ för en betydande del av patienter med MN som kan misslyckas med rituximabbehandling. Tänkbart, hos patienter med MN-refraktär mot CD20-riktad terapi, upprätthålls produktionen av nefritogena autoantikroppar av mekanismer som inte är beroende av autoreaktiva CD20+ B-celler.
Nyligen visades det att CD19-negativa benmärgsplasmaceller, som uttrycker CD38, anrikas i kroniskt inflammerad vävnad och utsöndrar autoantikroppar. Behandling av patienter med MN med CD38-riktade antikroppar kan representera ett nytt terapeutiskt tillvägagångssätt.
MOR202 är en helt human rekombinant monoklonal antikropp mot CD38 som har visat effekt in vitro och in vivo i experimentella modeller av multipelt myelom. Antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet och antikroppsberoende cellulär fagocytos är de huvudsakliga verkningsmekanismerna för MOR202-inducerad lys av myelomceller.
Arbetshypotesen är att CD38-riktad behandling med MOR202 kan upphäva autoantikroppsberoende mekanismer hos patienter med plasmacellsmedierade former av MN som misslyckats med tidigare behandling med rituximab och andra generationens anti-CD20 monoklonala antikroppar såsom ofatumumab. Med denna bakgrund kan MOR202-terapi ha en indikation för patienter med MN och NS resistenta mot CD20 riktad terapi.
Studieöversikt
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
BG
-
Bergamo, BG, Italien, 24100
- ASST HPG23 - Unità di Nefrologia
-
Ranica, BG, Italien, 24020
- Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare "Aldo e Cele Daccò"
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Ålder ≥18 år.
- Biopsibeprövad membranös nefropati med eller utan detekterbara cirkulerande anti-PLA2R eller anti-THSD7A antikroppar.
- Bakgrundsbehandling med RAS-blockerande medel (ACE-hämmare och/eller ARB), vid maximalt tolererade doser och adekvat kontrollerat blodtryck (BP <140/90 mmHg i minst tre på varandra följande avläsningar vid screening).
- Ett villkor mellan:
- Anti-CD20-resistens: kvarvarande proteinuri ≥3,5 g/dag (genomsnitt av tre på varandra följande 24-timmars urinsamlingar), med mindre än 50 % minskning jämfört med värden före behandling minst 12 månader efter anti-CD20-antikroppsbehandling.
- Anti-CD20-beroende: ofta återfallande NS (nefrotisk proteinuri under >50 % av tiden under de senaste fem åren eller sedan sjukdomsdebut, beroende på vilket som är kortast) trots upprepade behandlingar med anti-CD20-antikroppar.
- Uppskattad GFR >30 ml/min/1,73m2 (CKD-EPI-ekvation) och mindre än 50 % av sklerotisk glomeruli hos patienter som får njurbiopsi.
- Minst 12 månaders utrensning från senaste anti-CD20-behandling med rituximab och/eller andra monoklonala antikroppar.
- Ingen signifikant (dvs mer än 2 veckor) immunsuppressiv behandling under de senaste 6 månaderna.
- Skriftligt informerat samtycke.
Exklusions kriterier:
- Kliniskt relevant neutropeni (neutrofiler < 1,5 x 109/L), anemi (Hb-nivåer <9,0 g/dL), trombocytopeni (trombocytantal < 150 000/mm3), ökade levertransaminas- eller bilirubinnivåer (totalt bilirubin, aspartat-al-aminotransferas eller aminotransferas) 1,5 x ULN, alkaliskt fosfatas >3,0 x ULN).
- Signifikant okontrollerad kardiovaskulär sjukdom (inklusive arteriella eller venösa trombotiska eller emboliska händelser under de senaste tre månaderna) eller hjärtinsufficiens (New York Heart Association [NYHA] klass IV) enligt bedömningen av utredaren.
- Kliniskt relevanta fynd på ett 12-avledningselektrokardiogram (EKG) som fastställts av utredaren vid screening.
- Historik med betydande cerebrovaskulär sjukdom (stroke eller övergående ischemisk attack under de senaste tre månaderna) eller sensorisk eller motorisk neuropati av toxicitet ≥ grad 3.
- Varje kliniskt tillstånd som enligt utredarens bedömning kan påverka möjligheten att slutföra studien eller kan ha en stor förvirrande effekt på studiens resultat och datatolkning.
- Känd intolerans mot studieläkemedlet eller dess hjälpämnen
- Alla virus-, bakterie- eller svampinfektioner utan fullständig symtomupplösning från minst två veckor.
- Serologiska eller virologiska markörer positiva för HIV, hepatit C (patienter med positiv antihepatit C virus [anti-HCV] antikropp men negativ HCV RNA polymeraskedjereaktion [PCR] kan registreras) eller aktiv eller latent hepatit B (patienter med positivt hepatit B ytantigen [HBsAg] är uteslutna). Patienter med isolerad positiv hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc], hepatit B-virus (HBV) DNA-test med PCR måste vara icke-detekterbart för att kunna registreras.
- Historik av malignitet under de senaste 5 åren.
- Deltagande i andra kliniska prövningar inom 4 veckor efter att samtyckesformuläret undertecknats.
- Förväntat behov av anti SARS Cov 2-vaccination under studieperioden
- Graviditet eller amning.
- Fertilitet hos män och kvinnor som inte använder en mycket effektiv preventivmetod enligt 2020 CTFG-rekommendationer relaterade till preventivmedel och graviditetstest i kliniska prövningar (https://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups /CTFG/2020_09_HMA_CTFG_Contraception_guidance_Version_1.1_updated.pdf).
- Rättslig oförmåga eller begränsad rättskapacitet.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: MOR202 (felzartamab) infusion
Deltagarna kommer att få aktiv behandling för totalt nio doser under 24 veckor.
|
Varje patient kommer att behandlas i 24 veckor och fick totalt 9 doser.
Under den första behandlingscykeln kommer MOR202 att ges varje vecka.
Under de följande 5 månaderna kommer patienterna att få en dos var fjärde vecka.
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Förändring i 24-timmars urinproteinutsöndring
Tidsram: Förändringar från screening och baslinje, 1, 5,6,9,12,18 och 24 månader efter den första MOR202-administrationen.
|
Förändringar från screening och baslinje, 1, 5,6,9,12,18 och 24 månader efter den första MOR202-administrationen.
|
|
|
Fullständig remission eller partiell remission av nefrotiskt syndrom.
Tidsram: Förändringar från screening och baslinje, 1, 5,6,9,12,18 och 24 månader efter den första MOR202-administrationen.
|
Fullständig remission är avsedd som: 24-timmars urinproteinutsöndring <0,3 g eller urinprotein till kreatininförhållande < 300 mg/g, med serumalbumin > 3,5 g/dL. Partiell remission är avsedd som: 24-timmars urinproteinutsöndring <3,5 g eller urinprotein till kreatininförhållande < 3500 mg/g, med minst 50 % minskning jämfört med baseline. |
Förändringar från screening och baslinje, 1, 5,6,9,12,18 och 24 månader efter den första MOR202-administrationen.
|
Samarbetspartners och utredare
Samarbetspartners
Utredare
- Studierektor: Giuseppe Remuzzi, MD, Istituto Di Ricerche Farmacologiche Mario Negri
Publikationer och användbara länkar
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Urogenitala sjukdomar
- Manliga urogenitala sjukdomar
- Njursjukdomar
- Urologiska sjukdomar
- Kvinnliga urogenitala sjukdomar
- Kvinnliga urogenitala sjukdomar och graviditetskomplikationer
- Autoimmuna sjukdomar
- Immunsystemets sjukdomar
- Glomerulonefrit
- Nefrit
- Glomerulonefrit, Membranös
- Antineoplastiska medel
- Immunologiska faktorer
- Läkemedels fysiologiska effekter
- felzartamab
Andra studie-ID-nummer
- MONET
- 2021-000835-30 (EudraCT-nummer)
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .