Terapia de rescate con el anticuerpo humano anti-CD38 MOR202 (Felzartamab) en pacientes con nefropatía membranosa que fracasaron con la terapia diana anti-CD20 (MONET)
La nefropatía membranosa (NM), la principal causa del síndrome nefrótico (NS) en adultos, es una enfermedad inmunomediada que resulta del depósito de inmunoglobulinas y componentes del complemento en la capa subepitelial de la pared capilar glomerular. La disponibilidad para uso clínico de rituximab, un anticuerpo monoclonal contra el antígeno CD20 de superficie de células B, ofreció la oportunidad de probar los efectos de una intervención específica dirigida a CD20 destinada a prevenir los mecanismos dependientes de células B que dan como resultado la producción de autoanticuerpos nefritogénicos. El agotamiento de células B inducido por rituximab redujo la proteinuria en ocho pacientes con MN y evitó los efectos adversos de los esteroides y otros inmunosupresores. Estudios posteriores confirmaron que rituximab es notablemente más seguro que los agentes inmunosupresores no específicos, incluida la ciclosporina, y logra la remisión en aproximadamente dos tercios de los pacientes con síndrome nefrótico asociado a MN. Sin embargo, después de la remisión inducida por rituximab, el SN puede recaer en aproximadamente un tercio de los pacientes. Por lo tanto, se necesitan opciones terapéuticas novedosas para una proporción sustancial de pacientes con MN que pueden fallar en la terapia con rituximab. Posiblemente, en pacientes con MN refractario a la terapia dirigida a CD20, la producción de autoanticuerpos nefritogénicos se mantiene mediante mecanismos que no dependen de las células B CD20+ autorreactivas.
Recientemente, se demostró que las células plasmáticas de la médula ósea CD19-negativas, que expresan CD38, se enriquecen en el tejido con inflamación crónica y secretan autoanticuerpos. El tratamiento de pacientes con MN con anticuerpos dirigidos contra CD38 puede representar un nuevo enfoque terapéutico.
MOR202 es un anticuerpo monoclonal recombinante completamente humano contra CD38 que ha demostrado eficacia in vitro e in vivo en modelos experimentales de mieloma múltiple. La citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y la fagocitosis celular dependiente de anticuerpos son los principales mecanismos de acción para la lisis de células de mieloma inducida por MOR202.
La hipótesis de trabajo es que la terapia dirigida a CD38 con MOR202 puede anular los mecanismos dependientes de autoanticuerpos en pacientes con formas de MN mediadas por células plasmáticas que fracasaron en el tratamiento previo con rituximab y anticuerpos monoclonales anti-CD20 de segunda generación como ofatumumab. Con estos antecedentes, la terapia con MOR202 puede tener una indicación para pacientes con MN y NS resistentes a la terapia dirigida a CD20.
Descripción general del estudio
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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BG
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Bergamo, BG, Italia, 24100
- ASST HPG23 - Unità di Nefrologia
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Ranica, BG, Italia, 24020
- Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare "Aldo e Cele Daccò"
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad ≥18 años.
- Nefropatía membranosa comprobada por biopsia con o sin anticuerpos anti-PLA2R o anti-THSD7A circulantes detectables.
- Tratamiento de base con bloqueantes del SRA (IECA y/o ARA II), a las dosis máximas toleradas y con presión arterial adecuadamente controlada (PA < 140/90 mmHg en al menos tres lecturas consecutivas en el cribado).
- Una condición entre:
- Resistencia anti-CD20: proteinuria residual ≥3,5 g/día (media de tres recolecciones de orina consecutivas de 24 horas), con menos del 50 % de reducción en comparación con los valores previos al tratamiento al menos 12 meses después de la terapia con anticuerpos anti-CD20.
- Dependencia de anti-CD20: SN con recaídas frecuentes (proteinuria en rango nefrótico durante >50 % del tiempo en los últimos cinco años o desde el inicio de la enfermedad, lo que sea más corto) a pesar de tratamientos repetidos con anticuerpos anti-CD20.
- FG estimado >30 ml/min/1,73 m2 (ecuación CKD-EPI) y menos del 50% de glomérulos escleróticos en pacientes que reciben biopsia renal.
- Un lavado mínimo de 12 meses desde la última terapia anti-CD20 con rituximab y/u otros anticuerpos monoclonales.
- Sin terapia inmunosupresora significativa (es decir, más de 2 semanas) en los últimos 6 meses.
- Consentimiento informado por escrito.
Criterio de exclusión:
- Neutropenia clínicamente relevante (neutrófilos < 1,5 x 109/L), anemia (niveles de Hb < 9,0 g/dL), trombocitopenia (recuento de plaquetas < 150.000/mm3), aumento de las transaminasas hepáticas o de los niveles de bilirrubina (bilirrubina total, aspartato aminotransferasa o alanina aminotransferasa > 1,5 x ULN, fosfatasa alcalina >3,0 x ULN).
- Enfermedad cardiovascular significativa no controlada (incluidos eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos en los últimos tres meses) o insuficiencia cardíaca (clase IV de la New York Heart Association [NYHA]) según lo juzgue el investigador.
- Hallazgos clínicamente relevantes en un electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones según lo determinado por el investigador en la selección.
- Antecedentes de enfermedad cerebrovascular significativa (ictus o ataque isquémico transitorio en los últimos tres meses) o neuropatía sensorial o motora de toxicidad ≥ grado 3.
- Cualquier condición clínica que, a juicio del investigador, podría afectar la posibilidad de completar el estudio o podría tener un efecto de confusión importante en los hallazgos del estudio y la interpretación de los datos.
- Intolerancia conocida al fármaco del estudio o a sus excipientes.
- Cualquier infección viral, bacteriana o fúngica sin resolución completa de los síntomas durante al menos dos semanas.
- Marcadores serológicos o virológicos positivos para VIH, hepatitis C (pacientes con anticuerpos contra el virus de la hepatitis C [anti-VHC] positivos pero reacción en cadena de la polimerasa [PCR] del ARN del VHC negativa pueden inscribirse) o hepatitis B activa o latente (pacientes con antígeno de superficie de hepatitis B positivo [HBsAg] están excluidos). Los pacientes con prueba de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) positiva aislada del anticuerpo central de la hepatitis B [anti-HBc] por PCR deben ser no detectables para inscribirse.
- Antecedentes de malignidad en los 5 años anteriores.
- Participación en otros ensayos clínicos dentro de las 4 semanas posteriores a la firma del formulario de consentimiento.
- Necesidad esperada de vacunación anti SARS Cov 2 durante el período de estudio
- Embarazo o lactancia.
- Potencial fértil en hombres y mujeres que no utilizan un método anticonceptivo altamente eficaz según las recomendaciones del CTFG de 2020 relacionadas con la anticoncepción y las pruebas de embarazo en ensayos clínicos (https://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups /CTFG/2020_09_HMA_CTFG_Contraception_guidance_Version_1.1_updated.pdf).
- Incapacidad jurídica o capacidad jurídica limitada.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Infusión de MOR202 (felzartamab)
Los participantes recibirán tratamiento activo por un total de nueve dosis durante 24 semanas.
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Cada paciente será tratado durante 24 semanas y recibirá un total de 9 dosis.
Durante el primer ciclo de tratamiento, MOR202 se administrará semanalmente.
Durante los siguientes 5 meses, los pacientes recibirán una dosis cada 4 semanas.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en la excreción de proteínas en orina de 24 horas
Periodo de tiempo: Cambios desde la selección y la línea de base, 1, 5, 6, 9, 12, 18 y 24 meses después de la primera administración de MOR202.
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Cambios desde la selección y la línea de base, 1, 5, 6, 9, 12, 18 y 24 meses después de la primera administración de MOR202.
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Remisión completa o remisión parcial del síndrome nefrótico.
Periodo de tiempo: Cambios desde la selección y la línea de base, 1, 5, 6, 9, 12, 18 y 24 meses después de la primera administración de MOR202.
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La remisión completa se considera como: excreción de proteína en orina de 24 horas <0,3 g o proporción de proteína en orina a creatinina <300 mg/g, con albúmina sérica > 3,5 g/dl. La remisión parcial se considera como: excreción de proteína en orina de 24 horas <3,5 g o proporción de proteína en orina a creatinina <3500 mg/g, con una reducción de al menos el 50 % en comparación con el valor inicial. |
Cambios desde la selección y la línea de base, 1, 5, 6, 9, 12, 18 y 24 meses después de la primera administración de MOR202.
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Director de estudio: Giuseppe Remuzzi, MD, Istituto Di Ricerche Farmacologiche Mario Negri
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades urogenitales
- Enfermedades urogenitales masculinas
- Enfermedades Renales
- Enfermedades urológicas
- Enfermedades urogenitales femeninas
- Enfermedades urogenitales femeninas y complicaciones del embarazo
- Enfermedades autoinmunes
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Glomerulonefritis
- Nefritis
- Glomerulonefritis Membranosa
- Agentes antineoplásicos
- Factores inmunológicos
- Efectos fisiológicos de las drogas
- feelzartamab
Otros números de identificación del estudio
- MONET
- 2021-000835-30 (Número EudraCT)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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