Terapia ratunkowa ludzkim przeciwciałem anty-CD38 MOR202 (Felzartamab) u pacjentów z nefropatią błoniastą, u których terapia celowana anty-CD20 okazała się nieskuteczna (MONET)
Nefropatia błoniasta (MN) – główna przyczyna zespołu nerczycowego (NS) u dorosłych – jest chorobą o podłożu immunologicznym, która wynika z odkładania się immunoglobulin i składników dopełniacza na warstwie podnabłonkowej ściany naczyń włosowatych kłębuszków nerkowych. Dostępność do użytku klinicznego rytuksymabu, przeciwciała monoklonalnego przeciwko antygenowi powierzchniowemu komórek B CD20, dała możliwość przetestowania efektów specyficznej interwencji ukierunkowanej na CD20, mającej na celu zapobieganie mechanizmom zależnym od komórek B, prowadzącym do produkcji autoprzeciwciał nefrytogennych. Zmniejszenie liczby komórek B wywołane przez rytuksymab zmniejszyło białkomocz u ośmiu pacjentów z MN, unikając jednocześnie działań niepożądanych steroidów i innych leków immunosupresyjnych. Kolejne badania potwierdziły, że rytuksymab jest znacznie bezpieczniejszy niż niespecyficzne leki immunosupresyjne, w tym cyklosporyna, i osiąga remisję u około dwóch trzecich pacjentów z zespołem nerczycowym związanym z MN. Jednak po remisji wywołanej rytuksymabem NS może nawrócić u około jednej trzeciej pacjentów. W związku z tym potrzebne są nowe opcje terapeutyczne dla znacznej części pacjentów z MN, u których leczenie rytuksymabem może się nie powieść. Niewykluczone, że u pacjentów z MN opornym na terapię ukierunkowaną na CD20 wytwarzanie autoprzeciwciał nefrytogennych jest podtrzymywane przez mechanizmy, które nie zależą od autoreaktywnych komórek B CD20 +.
Ostatnio wykazano, że komórki plazmatyczne szpiku kostnego CD19-ujemne, które wykazują ekspresję CD38, są wzbogacone w tkankę z przewlekłym stanem zapalnym i wydzielają autoprzeciwciała. Leczenie pacjentów z MN przeciwciałami ukierunkowanymi na CD38 może stanowić nowe podejście terapeutyczne.
MOR202 jest w pełni ludzkim rekombinowanym przeciwciałem monoklonalnym przeciwko CD38, które wykazało skuteczność in vitro i in vivo w eksperymentalnych modelach szpiczaka mnogiego. Zależna od przeciwciał cytotoksyczność komórkowa i zależna od przeciwciał fagocytoza komórkowa są głównymi mechanizmami działania indukowanej przez MOR202 lizy komórek szpiczaka.
Hipotezą roboczą jest to, że terapia ukierunkowana na CD38 za pomocą MOR202 może znieść mechanizmy zależne od autoprzeciwciał u pacjentów z postaciami MN za pośrednictwem komórek plazmatycznych, u których nie powiodło się wcześniejsze leczenie rytuksymabem i przeciwciałami monoklonalnymi anty-CD20 drugiej generacji, takimi jak ofatumumab. Na tym tle terapia MOR202 może mieć wskazania dla pacjentów z MN i NS opornymi na terapię celowaną CD20.
Przegląd badań
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 2
Kontakty i lokalizacje
Kontakt w sprawie studiów
- Nazwa: Giuseppe Remuzzi, MD
- Numer telefonu: 03545351
- E-mail: giuseppe.remuzzi@marionegri.it
Lokalizacje studiów
-
-
BG
-
Bergamo, BG, Włochy, 24100
- ASST HPG23 - Unità di Nefrologia
-
Ranica, BG, Włochy, 24020
- Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare "Aldo e Cele Daccò"
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Wiek ≥18 lat.
- Nefropatia błoniasta potwierdzona biopsją z wykrywalnymi krążącymi przeciwciałami anty-PLA2R lub anty-THSD7A lub bez nich.
- Leczenie podstawowe lekami blokującymi RAS (inhibitor ACE i/lub ARB), w maksymalnych tolerowanych dawkach i odpowiednio kontrolowane ciśnienie krwi (ciśnienie tętnicze <140/90 mmHg w co najmniej trzech kolejnych odczytach podczas badania przesiewowego).
- Jeden warunek pomiędzy:
- Oporność anty-CD20: białkomocz resztkowy ≥3,5 g/dobę (średnia z trzech kolejnych 24-godzinnych zbiórek moczu), z mniej niż 50% zmniejszeniem w porównaniu z wartościami sprzed leczenia, co najmniej 12 miesięcy po terapii przeciwciałem anty-CD20.
- Uzależnienie anty-CD20: często nawracający NS (białkomocz o zakresie nerczycowym przez >50% czasu w ciągu ostatnich 5 lat lub od początku choroby, w zależności od tego, który okres jest krótszy) pomimo powtarzanego leczenia przeciwciałami anty-CD20.
- Szacunkowy GFR >30 ml/min/1,73m2 (równanie CKD-EPI) i mniej niż 50% sklerotycznych kłębuszków nerkowych u pacjentów otrzymujących biopsję nerki.
- Minimum 12-miesięczne wypłukanie z ostatniej terapii anty-CD20 rytuksymabem i/lub innymi przeciwciałami monoklonalnymi.
- Brak znaczącej (tj. dłuższej niż 2 tygodnie) terapii immunosupresyjnej w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
- Pisemna świadoma zgoda.
Kryteria wyłączenia:
- Klinicznie istotna neutropenia (neutrofile < 1,5 x 109/l), niedokrwistość (stężenie Hb < 9,0 g/dl), trombocytopenia (liczba płytek krwi < 150 000/mm3), zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych lub bilirubiny (bilirubina całkowita, aminotransferaza asparaginianowa lub aminotransferaza alaninowa > 1,5 x GGN, fosfataza alkaliczna >3,0 x GGN).
- Znacząca niekontrolowana choroba sercowo-naczyniowa (w tym tętnicze lub żylne zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe w ciągu ostatnich trzech miesięcy) lub niewydolność serca (klasa IV wg NYHA) w ocenie badacza.
- Istotne klinicznie wyniki 12-odprowadzeniowego elektrokardiogramu (EKG) określone przez badacza podczas badania przesiewowego.
- Znacząca choroba naczyń mózgowych w wywiadzie (udar lub przejściowy atak niedokrwienny w ciągu ostatnich trzech miesięcy) lub neuropatia czuciowa lub ruchowa o toksyczności ≥ 3. stopnia.
- Każdy stan kliniczny, który w ocenie badacza może mieć wpływ na możliwość ukończenia badania lub może mieć poważny wpływ na wyniki badania i interpretację danych.
- Znana nietolerancja badanego leku lub jego substancji pomocniczych
- Każda infekcja wirusowa, bakteryjna lub grzybicza bez całkowitego ustąpienia objawów od co najmniej dwóch tygodni.
- Markery serologiczne lub wirusologiczne dodatnie w kierunku HIV, wirusowego zapalenia wątroby typu C (pacjenci z dodatnim wynikiem przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C [anty-HCV], ale ujemnym wynikiem reakcji łańcuchowej polimerazy RNA HCV [PCR] mogą zostać włączeni) lub aktywnego lub utajonego zapalenia wątroby typu B (pacjenci z dodatnim wynikiem antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B) [HBsAg] są wykluczone). Pacjenci z dodatnim wynikiem testu DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) metodą PCR muszą być niewykrywalni, aby mogli zostać włączeni do badania.
- Historia choroby nowotworowej w ciągu ostatnich 5 lat.
- Udział w innych badaniach klinicznych w ciągu 4 tygodni od podpisania formularza zgody.
- Przewidywana potrzeba szczepienia przeciwko SARS Cov 2 w okresie badania
- Ciąża lub karmienie piersią.
- Potencjał rozrodczy mężczyzn i kobiet niestosujących wysoce skutecznych metod antykoncepcji zgodnie z zaleceniami CTFG 2020 dotyczącymi antykoncepcji i testów ciążowych w badaniach klinicznych (https://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups /CTFG/2020_09_HMA_CTFG_Contraception_guidance_Version_1.1_updated.pdf).
- Niezdolność do czynności prawnych lub ograniczona zdolność do czynności prawnych.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nie dotyczy
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Wlew MOR202 (felzartamab).
Uczestnicy otrzymają aktywne leczenie w sumie dziewięć dawek w ciągu 24 tygodni.
|
Każdy pacjent będzie leczony przez 24 tygodnie i otrzyma łącznie 9 dawek.
Podczas pierwszego cyklu leczenia MOR202 będzie podawany co tydzień.
Przez kolejne 5 miesięcy pacjenci będą otrzymywać jedną dawkę co 4 tygodnie.
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Zmiana 24-godzinnego wydalania białka z moczem
Ramy czasowe: Zmiany w stosunku do badania przesiewowego i linii podstawowej, 1, 5,6,9,12,18 i 24 miesiące po pierwszym podaniu MOR202.
|
Zmiany w stosunku do badania przesiewowego i linii podstawowej, 1, 5,6,9,12,18 i 24 miesiące po pierwszym podaniu MOR202.
|
|
|
Całkowita remisja lub częściowa remisja zespołu nerczycowego.
Ramy czasowe: Zmiany w stosunku do badania przesiewowego i linii podstawowej, 1, 5,6,9,12,18 i 24 miesiące po pierwszym podaniu MOR202.
|
Za całkowitą remisję uważa się: dobowe wydalanie białka z moczem <0,3 g lub stosunek białka do kreatyniny w moczu < 300 mg/g, przy stężeniu albuminy w surowicy > 3,5 g/dl. Za częściową remisję uważa się: dobowe wydalanie białka z moczem <3,5 g lub stosunek białka do kreatyniny w moczu < 3500 mg/g, z co najmniej 50% redukcją w porównaniu z wartością wyjściową. |
Zmiany w stosunku do badania przesiewowego i linii podstawowej, 1, 5,6,9,12,18 i 24 miesiące po pierwszym podaniu MOR202.
|
Współpracownicy i badacze
Współpracownicy
Śledczy
- Dyrektor Studium: Giuseppe Remuzzi, MD, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Szacowany)
Ukończenie studiów (Szacowany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Choroby układu odpornościowego
- Choroby Autoimmunologiczne
- Choroby Urologiczne
- Zapalenie nerek
- Kłębuszkowe zapalenie nerek
- Choroby układu moczowo-płciowego kobiet
- Choroby układu moczowo-płciowego kobiet i powikłania ciąży
- Choroby układu moczowo-płciowego
- Choroby układu moczowo-płciowego u mężczyzn
- Choroby nerek
- Kłębuszkowe zapalenie nerek, błoniaste
- Fizjologiczne skutki leków
- Środki przeciwnowotworowe
- Czynniki immunologiczne
- Felzartamab
Inne numery identyfikacyjne badania
- MONET
- 2021-000835-30 (Numer EudraCT)
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .
Badania kliniczne na MOR202
-
HI-BioZakończonyKłębuszkowe zapalenie nerek, błoniaste | antyPLA2R dodatniHiszpania, Belgia, Australia, Włochy, Stany Zjednoczone, Republika Korei, Francja, Holandia, Polska
-
HI-BioZakończonyKłębuszkowe zapalenie nerek | Nefropatia błoniasta | antyPLA2R dodatniTajwan, Republika Korei, Grecja, Niemcy, Zjednoczone Królestwo, Gruzja, Federacja Rosyjska
-
Farsad EskandaryCharite University, Berlin, Germany; University of Alberta; HI-BioZakończonyOdrzucenie za pośrednictwem przeciwciałAustria, Niemcy
-
HI-BioAktywny, nie rekrutującyImmunoglobulina A (IgA) NefropatiaZjednoczone Królestwo, Niemcy, Hiszpania, Serbia, Tajwan, Australia, Japonia, Republika Korei, Belgia, Stany Zjednoczone, Bułgaria, Czechy, Gruzja, Malezja, Filipiny, Ukraina