Ph I/II -tutkimus NMS-03305293+TMZ:stä aikuispotilailla, joilla on uusiutuva glioblastooma

Sisällyttämiskriteerit:

- Vaihe 1 (paitsi glioblastooman laajennuskohortti)

1. Histologisesti vahvistettu diagnoosi kallonsisäisestä diffuusista glioomasta (ts. diffuusi astrosytooma, oligodendrogliooma tai glioblastooma).

2. Potilaat, jotka uusiutuvat ensimmäisen kerran kemoterapian, mukaan lukien temotsolomidin, jälkeen, kunhan temotsolomidia ei annettu enempää kuin 12 sykliä.

- Vaiheen 2 ja vaiheen 1 glioblastooman laajennuskohortti

1. Histologisesti vahvistettu IDH-villityypin glioblastooman diagnoosi WHO 2016 -luokituksen tai c-IMPACT-NOW 3 -määritelmän mukaan, mukaan lukien diffuusi astrosyyttinen gliooma, IDH-villityyppi, glioblastooman molekulaarisia piirteitä sisältävä WHO-aste 4. IDH1-status on arvioitava paikallisesti immunohistokemialla (IHC) ). Jos IHC suoritetaan ja se on negatiivinen ja potilas on alle 55-vuotias, on suoritettava sekvensointi tai PCR-pohjainen validoitu testi muiden yleisimpien IDH1- tai IDH2-mutaatioiden sulkemiseksi pois.

2. Potilaat, jotka saivat ensimmäisen uusiutumisen alkuperäisen tavanomaisen temotsolomidihoidon jälkeen, kunhan temotsolomidia annettiin korkeintaan 6 sykliä, ja edellyttäen, että potilas on suorittanut tavanomaisen hoidon samanaikaisesti temotsolomidin ja sädehoidon kanssa.

   - Vaihe 1 ja vaihe 2

3. Potilaat on saatettu leikata uusiutumisen vuoksi. Jos käytössä:

   • Leikkauksen jälkeistä jäännössairautta ja mitattavissa olevaa sairautta ei vaadita, mutta patologialla on oltava vahvistettu kasvaimen uusiutuminen.
   • leikkauksen jälkeisen MRI:n pitäisi olla saatavilla 48 tunnin sisällä leikkauksesta.
   • leikkaus on suoritettu vähintään 2 viikkoa ennen ilmoittautumista/satunnaistamista, ja potilaan pitäisi olla täysin toipunut.
4. Ei-leikkauksellisilla potilailla uusiutuva sairaus on määriteltävä vähintään yhdellä kaksiulotteisesti mitattavalla kontrastia lisäävällä leesiolla, jonka reunat ovat selkeästi määritellyt ja joiden vähimmäishalkaisija on 10 mm ja joka näkyy kahdessa tai useammassa aksiaalisessa viipaleessa, jotka ovat 5 mm:n etäisyydellä toisistaan, perustuen kahden sisällä tehdyn MRI-skannauksen perusteella. viikkoa ennen ilmoittautumista/satunnaistamista.
5. Steroideja käyttävien potilaiden steroidiannoksen tulee olla vakaa tai laskeva 7 päivän ajan ennen lähtötason magneettikuvausta.
6. Elinajanodote vähintään 3 kuukautta.
7. Pystyy suorittamaan aivojen MRI-skannaukset IV-gadoliniumilla.
8. MRI:ssä ei ole näyttöä oireellisesta ja akuutista kasvaimensisäisestä verenvuodosta. Potilaat, joiden MRI osoittaa vanhaa verenvuotoa tai subakuuttia verta neurokirurgisen toimenpiteen (biopsian tai resektion) jälkeen, ovat kelvollisia.
9. Riittävästi sairautta edustavaa kudosta saatavilla keskus-MGMT-promoottorin metylaatiosta (vaiheet 1 ja 2) ja IDH-tilan arviointiin (vaihe 1).
10. Mies- tai naispotilaat, joiden ikä on ≥ 18 vuotta.
11. ECOG-suorituskykytila ​​≤ 2.
12. Allekirjoitettu ja päivätty IEC- tai IRB-hyväksytty tietoinen suostumus.
13. Kaikkien aikaisempien syöpähoitojen akuuttien toksisten vaikutusten (lukuun ottamatta hiustenlähtöä) ratkaiseminen NCI CTCAE (versio 5.0) -asteella ≤ 1 tai laboratorioarvojen perustason arvoihin sisällyttämiskriteerin numero 14 mukaisesti.
14. Laboratorioarvot, jotka täyttävät pöytäkirjassa esitetyt vaatimukset
15. Potilaiden on käytettävä tehokasta ehkäisyä tai pidättäytyminen. Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden on suostuttava tehokkaan ehkäisyn tai pidättymisen käyttämiseen hoidon aikana ja sitä seuraavat 6 kuukautta tutkimushoidon lopettamisen jälkeen. Miespotilaiden on oltava kirurgisesti steriilejä tai heidän tulee suostua käyttämään tehokasta ehkäisyä tai pidättymistä hoidon aikana ja sitä seuraavat 6 kuukautta tutkimushoidon lopettamisen jälkeen.
16. Kyky niellä kapseleita ehjinä (pureskelematta, murskaamatta tai avaamatta).
17. Halu ja kyky noudattaa määrättyjä käyntejä, hoitosuunnitelmaa, laboratoriotutkimuksia ja muita tutkimusindikaatioita tai -toimenpiteitä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Nykyinen ilmoittautuminen toiseen interventiotutkimukseen.
2. Nykyinen hoito muilla syöpälääkkeillä tai hoito uusiutumisen yhteydessä karmustiinikiekkoimplanteilla ja proteasomin estäjillä.
3. Aiempi hoito PCV:llä (prokarbatsiini, lomustiini ja vinkristiini) tai millä tahansa sen komponentilla, karmustiinikiekkoimplanteilla tai bevasitsumabilla.
4. Aiempi hoito PARP-estäjillä.
5. Suuri leikkaus, muu kuin uusiutuvan diffuusin gliooman leikkaus, 4 viikon sisällä ennen hoitoa.
6. Normaali sädehoito kolmen kuukauden (12 viikon) aikana ennen taudin etenemisen diagnosointia, ellei eteneminen ole selvästi säteilykentän ulkopuolella (esim. suuren annoksen alueen tai 80 % isodoosilinjan ulkopuolella) tai ellei uusiutuminen ole histologisesti todistettu.
7. Aiempi sädehoito yli 65 Gy:n annoksella, stereotaktinen sädekirurgia tai brakyterapia, ellei uusiutumista ole histologisesti todistettu.
8. Täyden annoksen antikoagulanttien käyttö, ellei INR tai aPTT ole terapeuttisten rajojen sisällä (laitoksen lääketieteellisen standardin mukaan) ja potilas on ollut vakaalla annoksella antikoagulanttia vähintään kaksi viikkoa ennen ilmoittautumista (vaihe 1) tai satunnaistamista ( Vaihe 2).
9. Samanaikainen hoito lääkkeillä, joiden tiedetään olevan herkkiä CYP2D6:n ja CYP2C19:n substraatteja, joita ei voida korvata toisella hoidolla.
10. Hoito entsyymejä indusoivilla epilepsialääkkeillä (EIAED). Potilaat saattavat olla ei-EIAED-hoidossa tai he eivät käytä epilepsialääkkeitä. Aiemmin EIAED-hoitoa saaneiden potilaiden on vaihdettava kokonaan ei-EIAED-hoitoon vähintään 2 viikkoa ennen ilmoittautumista/satunnaistamista.
11. Raskaana olevat tai imettävät naiset.
12. Tunnettu yliherkkyys jollekin NMS-03305293:n tai TMZ:n (vaihe 1, vaihe 2) tai lomustiini (vaihe 2) lääkevalmisteiden komponenteille.
13. Tunnetut aktiiviset infektiot (bakteeri-, sieni-, virus-, mukaan lukien HIV-positiivisuus), jotka vaativat systeemistä hoitoa.
14. Potilaat, joiden QTc-aika on ≥ 480 millisekuntia tai joilla on torsade de pointes -oireyhtymän riskitekijöitä (esim. hallitsematon sydämen vajaatoiminta, hallitsematon hypokalemia, QTc-ajan piteneminen tai pitkä QT-oireyhtymä). Potilaiden, jotka saavat samanaikaista hoitoa lääkkeillä, joiden tiedetään pidentävän QTc-aikaa, on harkittava korvaamista toisella hoidolla. Jos korvaaminen ei ole mahdollista, huolellinen riski-hyötyarviointi on suoritettava ennen ilmoittautumista.
15. Aktiivinen maha-suolikanavan sairaus (esim. dokumentoitu maha-suolikanavan haavauma, Crohnin tauti, haavainen paksusuolentulehdus tai lyhytsuolen oireyhtymä) tai muut oireyhtymät, jotka voivat vaikuttaa lääkkeen imeytymiseen.
16. Suunnitellut rokotukset elävillä rokotteilla (vaihe 2).
17. Mikä tahansa seuraavista viimeisten 6 kuukauden aikana: sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepel-/äärevaltimon ohitusleikkaus, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus, aktiivinen verenvuotohäiriö.
18. Aiempi invasiivinen pahanlaatuinen syöpä (paitsi ei-melanooma-ihosyöpä, kohdunkaulan karsinooma in situ tai paikallinen syöpä), ellei potilas ole ollut taudista vapaa ja saanut tämän taudin hoitoa ≥ 3 vuoden ajan.
19. Keliakia ja vehnäallergia (vaihe 2).
20. Muu vakava akuutti tai krooninen lääketieteellinen tai psykiatrinen tila tai laboratoriopoikkeavuus, joka voi lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja tekisi tutkijan harkinnan mukaan potilaalle sopimattoman pääsyn tähän tutkimukseen tai voisi vaarantaa protokollan tavoitteet tutkijan ja/tai sponsorin mielestä.