Ph I/II-Studie zu NMS-03305293+TMZ bei erwachsenen Patienten mit rezidivierendem Glioblastom

Einschlusskriterien:

- Phase 1 (außer Glioblastom-Expansionskohorte)

1. Histologisch bestätigte Diagnose eines intrakraniellen diffusen Glioms (d. h. diffuses Astrozytom, Oligodendrogliom oder Glioblastom).

2. Patienten beim ersten Rückfall nach Chemotherapie einschließlich Temozolomid, sofern nicht mehr als 12 Zyklen Temozolomid verabreicht wurden.

- Glioblastom-Expansionskohorte der Phase 2 und Phase 1

1. Histologisch gesicherte Diagnose eines IDH-Wildtyp-Glioblastoms gemäß WHO-Klassifikation 2016 oder c-IMPACT-NOW 3-Definition, einschließlich diffusem astrozytärem Gliom, IDH-Wildtyp, mit molekularen Merkmalen eines Glioblastoms, WHO-Grad 4. Der IDH1-Status muss lokal durch Immunhistochemie (IHC ). Wenn IHC durchgeführt wird und negativ ist und der Patient < 55 Jahre alt ist, muss eine Sequenzierung oder ein PCR-basierter validierter Test durchgeführt werden, um andere häufigste IDH1- oder IDH2-Mutationen auszuschließen.

2. Patienten beim ersten Rückfall nach anfänglicher Standardtherapie, einschließlich Temozolomid, solange nicht mehr als 6 Zyklen Temozolomid verabreicht wurden und vorausgesetzt, dass der Patient die Standardbehandlung gleichzeitig mit Temozolomid und der Strahlentherapie abgeschlossen hat.

   - Phase 1 und Phase 2

3. Die Patienten wurden möglicherweise wegen eines erneuten Auftretens operiert. Falls betrieben:

   • Eine verbleibende und messbare Erkrankung nach der Operation ist nicht erforderlich, aber die Pathologie muss ein Tumorrezidiv bestätigt haben.
   • ein postoperatives MRT sollte innerhalb von 48 Stunden nach der Operation verfügbar sein.
   • Operation mindestens 2 Wochen vor Einschreibung/Randomisierung abgeschlossen und Patient sollte sich vollständig erholt haben.
4. Bei nicht operierten Patienten muss ein Rezidiv durch mindestens eine zweidimensional messbare kontrastverstärkende Läsion mit klar definierten Rändern und minimalen Durchmessern von 10 mm definiert sein, die auf 2 oder mehr axialen Schichten im Abstand von 5 mm sichtbar ist, basierend auf einem innerhalb von zwei Jahren durchgeführten MRT-Scan Wochen vor der Einschreibung/Randomisierung.
5. Patienten unter Steroiden sollten für 7 Tage vor dem Ausgangs-MRT-Scan eine stabile oder abnehmende Steroiddosis erhalten.
6. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
7. Kann sich MRT-Untersuchungen des Gehirns mit i.v. Gadolinium unterziehen.
8. Kein Hinweis auf eine symptomatische und akute intratumorale Blutung im MRT. Patienten mit MRT, die alte Blutungen oder subakutes Blut nach einem neurochirurgischen Eingriff (Biopsie oder Resektion) zeigen, sind geeignet.
9. Ausreichend für die Krankheit repräsentatives Gewebe für den Methylierungsstatus des zentralen MGMT-Promotors (Phase 1 und 2) und die Bewertung des IDH-Status (Phase 1).
10. Männliche oder weibliche Patienten mit einem Alter von ≥ 18 Jahren.
11. ECOG-Leistungsstatus ≤ 2.
12. Unterzeichnete und datierte IEC- oder IRB-genehmigte Einverständniserklärung.
13. Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen (außer Alopezie) einer früheren Krebstherapie auf NCI CTCAE (Version 5.0) Grad ≤ 1 oder auf die Ausgangslaborwerte, wie in Einschlusskriterium Nummer 14 definiert.
14. Baseline-Laborwerte, die die im Protokoll festgelegten Anforderungen erfüllen
15. Die Patientinnen müssen eine wirksame Verhütungsmethode anwenden oder abstinent sein. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Therapiedauer und in den folgenden 6 Monaten nach Beendigung der Studienbehandlung eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden oder abstinent zu sein. Männliche Patienten müssen chirurgisch steril sein oder sich bereit erklären, während der Therapiedauer und in den folgenden 6 Monaten nach Beendigung der Studienbehandlung eine wirksame Verhütungsmethode oder Abstinenz anzuwenden.
16. Fähigkeit, Kapseln intakt zu schlucken (ohne zu kauen, zu zerdrücken oder zu öffnen).
17. Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienindikationen oder -verfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Aktuelle Einschreibung in eine andere interventionelle klinische Studie.
2. Aktuelle Behandlung mit anderen Antikrebsmitteln oder Behandlung bei Rezidiv mit Carmustin-Wafer-Implantaten und Proteasom-Inhibitoren.
3. Vorherige Behandlung mit PCV (Procarbazin, Lomustin und Vincristin) oder einem seiner Bestandteile, Carmustin-Wafer-Implantaten oder Bevacizumab.
4. Vorbehandlung mit PARP-Hemmern.
5. Größerer chirurgischer Eingriff, außer bei rezidivierendem diffusem Gliom, innerhalb von 4 Wochen vor der Behandlung.
6. Standardbestrahlung innerhalb der drei Monate (12 Wochen) vor der Diagnose einer Progression, es sei denn, die Progression liegt eindeutig außerhalb des Bestrahlungsfeldes (z. B. jenseits des Hochdosisbereichs oder der 80-%-Isodosenlinie) oder es sei denn, das Rezidiv ist histologisch nachgewiesen.
7. Vorherige Strahlentherapie mit einer Dosis über 65 Gy, stereotaktische Radiochirurgie oder Brachytherapie, sofern das Rezidiv nicht histologisch nachgewiesen ist.
8. Verwendung von Antikoagulanzien in voller Dosis, es sei denn, die INR oder aPTT liegt innerhalb der therapeutischen Grenzen (gemäß dem medizinischen Standard in der Einrichtung) und der Patient hat mindestens zwei Wochen vor der Aufnahme (Phase 1) oder Randomisierung eine stabile Dosis Antikoagulanzien erhalten ( Phase 2).
9. Behandlung mit Begleitmedikamenten, die bekanntermaßen sensitive Substrate von CYP2D6 und CYP2C19 sind und nicht durch eine andere Behandlung ersetzt werden können.
10. Behandlung mit enzyminduzierenden Antiepileptika (EIAED). Die Patienten können unter Non-EIAED sein oder keine Antiepileptika einnehmen. Patienten, die zuvor EIAED erhielten, müssen mindestens 2 Wochen vor der Aufnahme/Randomisierung vollständig auf Nicht-EIAED umgestellt werden.
11. Schwangere oder stillende Frauen.
12. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil von NMS-03305293 oder TMZ (Phase 1, Phase 2) oder Lomustin (Phase 2) Arzneimittelformulierungen.
13. Bekannte aktive Infektionen (Bakterien, Pilze, Viren einschließlich HIV-Positivität), die eine systemische Behandlung erfordern.
14. Patienten mit einem QTc-Intervall ≥ 480 Millisekunden oder mit Risikofaktoren für Torsade de Pointes (z. B. unkontrollierte Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypokaliämie, verlängertes QTc-Intervall in der Anamnese oder Familienanamnese mit langem QT-Syndrom). Bei Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern, sollte ein Ersatz durch eine andere Behandlung in Betracht gezogen werden. Wenn ein Ersatz nicht möglich ist, sollte vor der Einschreibung eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung durchgeführt werden.
15. Aktive Magen-Darm-Erkrankung (z. B. dokumentiertes Magen-Darm-Geschwür, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder Kurzdarmsyndrom) oder andere Syndrome, die sich auf die Arzneimittelabsorption auswirken würden.
16. Geplante Impfungen mit Lebendimpfstoffen (Phase 2).
17. Eines der folgenden in den letzten 6 Monaten: Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, koronare/periphere arterielle Bypass-Operation, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, zerebrovaskuläre Insult oder transitorische ischämische Attacke, aktive Blutungsstörung.
18. Frühere invasive Malignität (mit Ausnahme von hellem Hautkrebs, Karzinom in situ des Gebärmutterhalses oder lokalisiertem Krebs), es sei denn, der Patient war krankheitsfrei und seit ≥ 3 Jahren ohne Therapie für diese Krankheit.
19. Vorgeschichte von Zöliakie und Weizenallergie (Phase 2).
20. Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme ungeeignet machen würden in diese Studie einfließen oder nach Meinung des Prüfarztes und/oder des Sponsors die Protokollziele beeinträchtigen könnten.