再発性神経膠芽腫の成人患者における NMS-03305293+TMZ の Ph I/II 試験

包含基準:

- フェーズ 1 (膠芽腫拡大コホートを除く)

1.頭蓋内びまん性神経膠腫の組織学的に確認された診断（すなわち、 びまん性星細胞腫、乏突起膠腫または神経膠芽腫)。

2. テモゾロミドを含む化学療法後に最初に再発した患者で、テモゾロミドの投与回数が 12 サイクルを超えない限り。

- フェーズ 2 およびフェーズ 1 膠芽腫拡大コホート

1. -WHO 2016 分類または c-IMPACT-NOW 3 定義に従って、IDH 野生型神経膠芽腫の組織学的に確認された診断（膠芽腫の分子的特徴を伴うびまん性星状細胞性神経膠腫、IDH-野生型、WHO グレード 4 を含む）。IDH1 の状態は、免疫組織化学（IHC ）。 IHC が実施されて陰性であり、患者が 55 歳未満である場合、他の IDH1 または IDH2 の最も頻度の高い変異を除外するために、シーケンスまたは PCR ベースの検証済み検査を実施する必要があります。

2. テモゾロミドの6サイクル以下が投与され、患者がテモゾロミドと放射線療法の同時治療の標準治療を完了した限り、テモゾロミドを含む最初の標準治療後に最初に再発した患者。

   - フェーズ 1 とフェーズ 2

3. 患者は再発のために手術を受けている可能性があります。 操作した場合:

   • 手術後の残存および測定可能な疾患は必要ありませんが、病理学により腫瘍の再発が確認されている必要があります。
   • 手術後の MRI は、手術後 48 時間以内に利用できる必要があります。
   • -手術は登録/無作為化の少なくとも2週間前に完了し、患者は完全に回復している必要があります。
4. 手術を受けていない患者の場合、再発性疾患は、少なくとも 1 つの 2 次元的に測定可能なコントラスト増強病変によって定義され、最小直径 10 mm の明確に定義されたマージンを持ち、5 mm 離れた 2 つ以上の軸方向スライスで確認でき、2 回以内に行われた MRI スキャンに基づいています。登録/無作為化の数週間前。
5. ステロイドを服用している患者は、ベースラインの MRI スキャンの前に 7 日間、ステロイドの用量を一定にするか、減量する必要があります。
6. 少なくとも3か月の平均余命。
7. IV ガドリニウムによる脳 MRI スキャンを受けることができます。
8. MRIで症候性および急性の腫瘍内出血の証拠はありません。 -脳神経外科手術（生検または切除）後の古い出血または亜急性の血液を示すMRIの患者は適格です。
9. 中央の MGMT プロモーターのメチル化状態 (フェーズ 1 および 2) および IDH 状態の評価 (フェーズ 1) に利用できる、疾患を代表する十分な組織。
10. -年齢が18歳以上の男性または女性の患者。
11. -ECOGパフォーマンスステータス≤2。
12. 署名および日付入りの IEC または IRB 承認のインフォームド コンセント。
13. NCI CTCAE (バージョン 5.0) グレード ≤ 1、または包含基準番号 14 で定義されているベースライン検査値への以前の抗がん療法のすべての急性毒性効果 (脱毛症を除く) の解消。
14. プロトコルに宣言された要件を満たすベースライン検査値
15. 患者は効果的な避妊または禁欲を使用する必要があります。 -出産の可能性のある女性患者は、治療期間中および研究治療の中止後6か月間、効果的な避妊または禁欲を使用することに同意する必要があります。 男性患者は外科的に無菌であるか、治療期間中および研究治療の中止後6か月間、効果的な避妊または禁欲を使用することに同意する必要があります。
16. カプセルをそのまま（噛んだり、つぶしたり、開けたりせずに）飲み込む能力。
17. -予定された訪問、治療計画、臨床検査、およびその他の研究の適応症または手順を遵守する意欲と能力。

除外基準:

1. -別の介入臨床試験への現在の登録。
2. 他の抗がん剤による現在の治療、またはカルムスチンウェーハインプラントおよびプロテアソーム阻害剤による再発時の治療。
3. -PCV（プロカルバジン、ロムスチンおよびビンクリスチン）またはその成分、カルムスチンウエハーインプラント、またはベバシズマブによる以前の治療。
4. -PARP阻害剤による以前の治療。
5. -再発びまん性神経膠腫の手術以外の大手術、治療前4週間以内。
6. 進行が明らかに放射線照射野の外にある場合（例えば、高線量領域または80％等線量線を超える場合）、または再発が組織学的に証明されていない限り、進行の診断前の3か月（12週間）以内の標準的な放射線療法。
7. -再発が組織学的に証明されていない限り、65 Gyを超える線量の以前の放射線療法、定位放射線手術または小線源治療。
8. -INRまたはaPTTが治療限界内にない場合（施設の医療基準による）、患者が登録（フェーズ1）または無作為化（フェーズ2）。
9. CYP2D6 および CYP2C19 の感受性基質であることが知られている併用薬による治療は、別の治療に置き換えることはできません。
10. 酵素誘導抗てんかん薬（EIAED）による治療。 患者は EIAED を受けていないか、抗てんかん薬を服用していない可能性があります。 以前にEIAEDを受けていた患者は、登録/無作為化の少なくとも2週間前に非EIAEDに完全に切り替える必要があります。
11. 妊娠中または授乳中の女性。
12. -NMS-03305293またはTMZ（フェーズ1、フェーズ2）またはロムスチン（フェーズ2）製剤のいずれかの成分に対する既知の過敏症。
13. -全身治療を必要とする既知の活動性感染症（細菌、真菌、HIV陽性を含むウイルス）。
14. -QTc間隔が480ミリ秒以上の患者、またはトルサードドポイントの危険因子（制御されていない心不全、制御されていない低カリウム血症、延長されたQTc間隔の病歴またはQT延長症候群の家族歴など）。 QTc間隔を延長することが知られている併用薬による治療を受けている患者については、別の治療への置き換えを検討する必要があります。 交換が不可能な場合は、登録前に慎重なリスク/ベネフィット評価を行う必要があります。
15. -活動的な胃腸疾患（例：記録された胃腸潰瘍、クローン病、潰瘍性大腸炎、または短腸症候群）または薬物吸収に影響を与える他の症候群。
16. 生ワクチンによる計画的な予防接種 (フェーズ 2)。
17. -過去6か月間の次のいずれか：心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈/末梢動脈バイパス移植片、症候性うっ血性心不全、脳血管障害または一過性虚血発作、活動性出血性疾患。
18. -以前の浸潤性悪性腫瘍（非黒色腫皮膚がん、子宮頸部の上皮内がんまたは限局性がんを除く）患者が無病であり、その疾患の治療を3年以上受けていない場合を除きます。
19. -セリアック病および小麦アレルギーの病歴（フェーズ2）。
20. -他の重度の急性または慢性の医学的または精神医学的状態または実験室の異常で、研究への参加または治験薬の投与に関連するリスクを高める可能性がある、または研究結果の解釈を妨げる可能性があり、治験責任医師の判断では、患者を参加に不適切にする可能性があります治験責任医師および/または治験依頼者の意見では、この研究に参加するか、プロトコルの目的を損なう可能性があります。