Ph I/II-studie van NMS-03305293+TMZ bij volwassen patiënten met recidiverend glioblastoom

Inclusiecriteria:

- Fase 1 (behalve voor glioblastoma-uitbreidingscohort)

1. Histologisch bevestigde diagnose van een intracraniaal diffuus glioom (d.w.z. diffuus astrocytoom, oligodendroglioom of glioblastoom).

2. Patiënten met een eerste recidief na chemotherapie inclusief temozolomide zolang er niet meer dan 12 kuren temozolomide werden toegediend.

- Fase 2 en fase 1 glioblastoom uitbreidingscohort

1. Histologisch bevestigde diagnose van IDH wildtype glioblastoom volgens WHO 2016-classificatie of c-IMPACT-NOW 3-definitie inclusief diffuus astrocytisch glioom, IDH-wildtype, met moleculaire kenmerken van glioblastoom, WHO graad 4. IDH1-status moet lokaal worden beoordeeld door immunohistochemie (IHC ). Als IHC is uitgevoerd en negatief is en de patiënt < 55 jaar oud is, moet sequencing of een op PCR gebaseerde gevalideerde test worden uitgevoerd om andere IDH1- of IDH2-meest voorkomende mutaties uit te sluiten.

2. Patiënten bij eerste recidief na initiële standaardtherapie inclusief temozolomide, zolang niet meer dan 6 kuren temozolomide werden toegediend en op voorwaarde dat de patiënt gelijktijdig de standaardbehandeling met temozolomide en de bestralingstherapie voltooide.

   - Fase 1 en Fase 2

3. Patiënten kunnen zijn geopereerd voor een recidief. Indien bediend:

   • residuele en meetbare ziekte na een operatie is niet vereist, maar pathologie moet tumorrecidief hebben bevestigd.
   • een postoperatieve MRI moet binnen 48 uur na de operatie beschikbaar zijn.
   • operatie voltooid ten minste 2 weken voor inschrijving/randomisatie en de patiënt zou volledig hersteld moeten zijn.
4. Voor niet-geopereerde patiënten moet recidiverende ziekte worden gedefinieerd door ten minste één tweedimensionaal meetbare contrastversterkende laesie met duidelijk gedefinieerde marges met een minimale diameter van 10 mm, zichtbaar op 2 of meer axiale plakjes met een onderlinge afstand van 5 mm, op basis van een MRI-scan die binnen twee weken voorafgaand aan inschrijving/randomisatie.
5. Patiënten die steroïden gebruiken, moeten gedurende 7 dagen voorafgaand aan de basislijn-MRI-scan een stabiele of afnemende dosis steroïden hebben.
6. Levensverwachting van minimaal 3 maanden.
7. Kan hersen-MRI-scans ondergaan met IV gadolinium.
8. Geen bewijs van symptomatische en acute intratumorale bloeding op MRI. Patiënten met MRI die een oude bloeding of subacuut bloed vertonen na een neurochirurgische ingreep (biopsie of resectie) komen in aanmerking.
9. Voldoende weefsel dat representatief is voor de ziekte beschikbaar voor centrale MGMT-promotermethyleringsstatus (fase 1 en 2) en IDH-statusevaluatie (fase 1).
10. Mannelijke of vrouwelijke patiënten met een leeftijd ≥ 18 jaar.
11. ECOG-prestatiestatus ≤ 2.
12. Ondertekende en gedateerde IEC- of IRB-goedgekeurde geïnformeerde toestemming.
13. Verdwijning van alle acute toxische effecten (exclusief alopecia) van enige eerdere behandeling tegen kanker tot NCI CTCAE (versie 5.0) Graad ≤ 1 of tot de baseline laboratoriumwaarden zoals gedefinieerd in opnamecriterium nummer 14.
14. Basislaboratoriumwaarden die voldoen aan de vereisten die in het protocol zijn vermeld
15. Patiënten moeten effectieve anticonceptie of onthouding gebruiken. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie of onthouding te gebruiken tijdens de behandelingsperiode en in de volgende 6 maanden na stopzetting van de studiebehandeling. Mannelijke patiënten moeten chirurgisch steriel zijn of moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie of onthouding te gebruiken tijdens de behandelingsperiode en in de volgende 6 maanden na stopzetting van de studiebehandeling.
16. Mogelijkheid om capsules intact door te slikken (zonder te kauwen, te pletten of te openen).
17. Bereidheid en vermogen om geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests en andere onderzoeksindicaties of -procedures na te leven.

Uitsluitingscriteria:

1. Huidige deelname aan een andere interventionele klinische studie.
2. Huidige behandeling met andere middelen tegen kanker, of behandeling bij recidief met carmustine-wafelimplantaten en proteasoomremmers.
3. Eerdere behandeling met PCV (procarbazine, lomustine en vincristine) of een van de componenten ervan, carmustine-wafelimplantaten of bevacizumab.
4. Eerdere behandeling met PARP-remmers.
5. Grote operatie, anders dan een operatie voor recidiverend diffuus glioom, binnen 4 weken voorafgaand aan de behandeling.
6. Standaard radiotherapie binnen de drie maanden (12 weken) voorafgaand aan de diagnose van progressie, tenzij de progressie duidelijk buiten het bestralingsveld ligt (bijv. voorbij het hoge-dosisgebied of 80% isodose-lijn) of tenzij het recidief histologisch bewezen is.
7. Voorafgaande radiotherapie met een dosis hoger dan 65 Gy, stereotactische radiochirurgie of brachytherapie, tenzij recidief histologisch bewezen is.
8. Gebruik van volledige dosis anticoagulantia, tenzij de INR of aPTT binnen de therapeutische limieten ligt (volgens de medische standaard in de instelling) en de patiënt gedurende ten minste twee weken vóór opname (fase 1) of randomisatie een stabiele dosis anticoagulantia heeft gebruikt ( Fase 2).
9. Behandeling met gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat het gevoelige substraten zijn van CYP2D6 en CYP2C19 die niet kunnen worden vervangen door een andere behandeling.
10. Behandeling met enzyminducerende anti-epileptica (EIAED). Patiënten kunnen niet-EIAED gebruiken of geen anti-epileptica gebruiken. Patiënten die eerder EIAED gebruikten, moeten ten minste 2 weken voorafgaand aan inschrijving/randomisatie volledig zijn overgeschakeld op niet-EIAED.
11. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
12. Bekende overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van NMS-03305293 of TMZ (fase 1, fase 2) of lomustine (fase 2) geneesmiddelformuleringen.
13. Bekende actieve infecties (bacterieel, schimmel, viraal inclusief hiv-positiviteit) die systemische behandeling vereisen.
14. Patiënten met een QTc-interval ≥480 milliseconden of met risicofactoren voor torsade de pointes (bijv. ongecontroleerd hartfalen, ongecontroleerde hypokaliëmie, voorgeschiedenis van verlengd QTc-interval of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom). Bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen, dient vervanging door een andere behandeling te worden overwogen. Als vervanging niet mogelijk is, moet voorafgaand aan de inschrijving een zorgvuldige afweging van risico's en voordelen worden uitgevoerd.
15. Actieve gastro-intestinale aandoeningen (bijv. gedocumenteerde gastro-intestinale ulcera, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa of kortedarmsyndroom) of andere syndromen die van invloed kunnen zijn op de absorptie van geneesmiddelen.
16. Geplande vaccinaties met levende vaccins (Fase 2).
17. Een van de volgende verschijnselen in de afgelopen 6 maanden: myocardinfarct, instabiele angina pectoris, coronaire/perifere arterie-bypasstransplantaat, symptomatisch congestief hartfalen, cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval, actieve bloedingsstoornis.
18. Eerdere invasieve maligniteit (behalve niet-melanome huidkanker, carcinoma in situ van de cervix of gelokaliseerde kanker), tenzij de patiënt gedurende ≥ 3 jaar ziektevrij is en geen therapie meer heeft voor die ziekte.
19. Geschiedenis van coeliakie en tarweallergie (fase 2).
20. Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek of de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of die de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname in deze studie of de doelstellingen van het protocol in gevaar kunnen brengen naar de mening van de onderzoeker en/of de sponsor.