Studio Ph I/II su NMS-03305293+TMZ in pazienti adulti con glioblastoma ricorrente

Criterio di inclusione:

- Fase 1 (ad eccezione della coorte di espansione del glioblastoma)

1. Diagnosi istologicamente confermata di glioma intracranico diffuso (es. astrocitoma diffuso, oligodendroglioma o glioblastoma).

2. Pazienti alla prima ricaduta dopo chemioterapia inclusa la temozolomide, purché non siano stati somministrati più di 12 cicli di temozolomide.

- Coorte di espansione del glioblastoma di fase 2 e fase 1

1. Diagnosi istologicamente confermata di glioblastoma IDH wild type secondo la classificazione OMS 2016 o la definizione c-IMPACT-NOW 3, incluso il glioma astrocitico diffuso, IDH-wildtype, con caratteristiche molecolari del glioblastoma, grado 4 dell'OMS. Lo stato IDH1 deve essere valutato localmente mediante immunoistochimica (IHC ). Se l'IHC viene eseguito ed è negativo e il paziente ha meno di 55 anni, è necessario eseguire il sequenziamento o un test convalidato basato sulla PCR per escludere altre mutazioni più frequenti di IDH1 o IDH2.

2. Pazienti alla prima ricaduta dopo la terapia standard iniziale inclusa la temozolomide, purché non siano stati somministrati più di 6 cicli di temozolomide e a condizione che il paziente abbia completato lo standard di cura concomitante con temozolomide e radioterapia.

   - Fase 1 e Fase 2

3. I pazienti possono essere stati operati per recidiva. Se operato:

   • non è richiesta una malattia residua e misurabile dopo l'intervento chirurgico, ma la patologia deve aver confermato la recidiva del tumore.
   • una risonanza magnetica post-operatoria dovrebbe essere disponibile entro 48 ore dall'intervento.
   • intervento chirurgico completato almeno 2 settimane prima dell'arruolamento/randomizzazione e il paziente dovrebbe essersi completamente ripreso.
4. Per i pazienti non operati, la recidiva di malattia deve essere definita da almeno una lesione con mezzo di contrasto misurabile bidimensionalmente con margini chiaramente definiti con diametro minimo di 10 mm, visibile su 2 o più fette assiali distanti 5 mm, sulla base di una scansione MRI eseguita entro due settimane prima dell'arruolamento/randomizzazione.
5. I pazienti che assumono steroidi devono avere una dose stabile o decrescente di steroidi per 7 giorni prima della scansione MRI di base.
6. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
7. In grado di sottoporsi a risonanza magnetica cerebrale con gadolinio IV.
8. Nessuna evidenza di emorragia intratumorale sintomatica e acuta alla risonanza magnetica. Sono ammissibili i pazienti con risonanza magnetica che dimostri una vecchia emorragia o sangue subacuto dopo una procedura neurochirurgica (biopsia o resezione).
9. Tessuto sufficiente rappresentativo della malattia disponibile per lo stato di metilazione del promotore MGMT centrale (fase 1 e 2) e la valutazione dello stato IDH (fase 1).
10. Pazienti di sesso maschile o femminile con età ≥ 18 anni.
11. Performance status ECOG ≤ 2.
12. Consenso informato firmato e datato approvato da IEC o IRB.
13. Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti (esclusa l'alopecia) di qualsiasi precedente terapia antitumorale al grado NCI CTCAE (versione 5.0) ≤ 1 o ai valori di laboratorio di riferimento come definito nel criterio di inclusione numero 14.
14. Valori di laboratorio di riferimento che soddisfano i requisiti dichiarati nel Protocollo
15. I pazienti devono usare una contraccezione efficace o l'astinenza. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace o l'astinenza durante il periodo di terapia e nei successivi 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio. I pazienti di sesso maschile devono essere chirurgicamente sterili o devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace o l'astinenza durante il periodo di terapia e nei successivi 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio.
16. Capacità di deglutire le capsule intatte (senza masticare, schiacciare o aprire).
17. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre indicazioni o procedure dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Arruolamento in corso in un altro studio clinico interventistico.
2. Trattamento in corso con altri agenti antitumorali o trattamento alla recidiva con impianti di wafer di carmustina e inibitori del proteasoma.
3. Precedente trattamento con PCV (procarbazina, lomustina e vincristina) o uno qualsiasi dei suoi componenti, impianti di wafer di carmustina o bevacizumab.
4. Precedente trattamento con inibitori di PARP.
5. Chirurgia maggiore, diversa dalla chirurgia per glioma diffuso ricorrente, entro 4 settimane prima del trattamento.
6. Radioterapia standard nei tre mesi (12 settimane) precedenti la diagnosi di progressione a meno che la progressione sia chiaramente al di fuori del campo di radiazione (p. es., oltre la regione ad alta dose o la linea di isodose all'80%) o a meno che la recidiva non sia istologicamente provata.
7. Precedente radioterapia con una dose superiore a 65 Gy, radiochirurgia stereotassica o brachiterapia, a meno che la recidiva non sia istologicamente provata.
8. Uso di anticoagulanti a dose piena a meno che l'INR o l'aPTT non rientrino nei limiti terapeutici (secondo lo standard medico dell'istituto) e il paziente abbia assunto una dose stabile di anticoagulanti per almeno due settimane prima dell'arruolamento (Fase 1) o della randomizzazione ( Fase 2).
9. Trattamento con farmaci concomitanti noti per essere substrati sensibili di CYP2D6 e CYP2C19 che non possono essere sostituiti con un altro trattamento.
10. Trattamento con farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED). I pazienti possono essere in terapia non EIAED o non assumere alcun farmaco antiepilettico. I pazienti precedentemente sottoposti a EIAED devono essere completamente passati a non-EIAED almeno 2 settimane prima dell'arruolamento/randomizzazione.
11. Donne incinte o che allattano.
12. Ipersensibilità nota a qualsiasi componente delle formulazioni di farmaci NMS-03305293 o TMZ (Fase 1, Fase 2) o lomustina (Fase 2).
13. Infezioni attive note (batteriche, fungine, virali inclusa la positività all'HIV) che richiedono un trattamento sistemico.
14. Pazienti con intervallo QTc ≥480 millisecondi o con fattori di rischio per torsione di punta (ad esempio, insufficienza cardiaca non controllata, ipopotassiemia non controllata, storia di intervallo QTc prolungato o storia familiare di sindrome del QT lungo). Per i pazienti in trattamento con farmaci concomitanti noti per prolungare l'intervallo QTc, deve essere presa in considerazione la sostituzione con un altro trattamento. Se la sostituzione non è possibile, è necessario eseguire un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio prima dell'arruolamento.
15. Malattia gastrointestinale attiva (ad esempio, ulcera gastrointestinale documentata, morbo di Crohn, colite ulcerosa o sindrome dell'intestino corto) o altre sindromi che potrebbero avere un impatto sull'assorbimento del farmaco.
16. Vaccinazioni programmate con vaccini vivi (Fase 2).
17. Uno qualsiasi dei seguenti negli ultimi 6 mesi: infarto del miocardio, angina instabile, innesto di bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio, disturbo emorragico attivo.
18. - Precedente tumore maligno invasivo (ad eccezione di cancro della pelle non melanoma, carcinoma in situ della cervice o cancro localizzato) a meno che il paziente sia libero da malattia e non sia in terapia per quella malattia da ≥ 3 anni.
19. Storia di celiachia e allergia al grano (Fase 2).
20. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello Sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio o potrebbe compromettere gli obiettivi del protocollo secondo l'opinione dello sperimentatore e/o dello sponsor.