Исследование Ph I/II NMS-03305293+TMZ у взрослых пациентов с рецидивирующей глиобластомой

Критерии включения:

- Фаза 1 (за исключением когорты расширения глиобластомы)

1. Гистологически подтвержденный диагноз внутричерепной диффузной глиомы (т.е. диффузная астроцитома, олигодендроглиома или глиобластома).

2. Пациенты с первым рецидивом после химиотерапии, включающей темозоломид, при условии, что проведено не более 12 циклов темозоломида.

- Когорта расширения глиобластомы фазы 2 и фазы 1

1. Гистологически подтвержденный диагноз глиобластомы IDH дикого типа в соответствии с классификацией ВОЗ 2016 г. или определением c-IMPACT-NOW 3, включая диффузную астроцитарную глиому, IDH-дикого типа, с молекулярными признаками глиобластомы, степень 4 по ВОЗ. Статус IDH1 необходимо оценивать локально с помощью иммуногистохимии (IHC). ). Если ИГХ проведен и дает отрицательный результат, а возраст пациента < 55 лет, необходимо провести секвенирование или валидированный тест на основе ПЦР, чтобы исключить другие наиболее частые мутации IDH1 или IDH2.

2. Пациенты с первым рецидивом после первоначальной стандартной терапии, включающей темозоломид, при условии, что было назначено не более 6 циклов темозоломида и при условии, что пациент прошел стандартное лечение одновременно с темозоломидом и лучевой терапией.

   - Фаза 1 и Фаза 2

3. Пациенты могут быть оперированы по поводу рецидива. Если эксплуатируется:

   • остаточное и поддающееся измерению заболевание после операции не требуется, но патология должна иметь подтвержденный рецидив опухоли.
   • послеоперационная МРТ должна быть доступна в течение 48 часов после операции.
   • операция завершена не менее чем за 2 недели до включения/рандомизации, и пациент должен полностью выздороветь.
4. Для неоперированных пациентов рецидив заболевания должен определяться по крайней мере одним двумерно измеримым контрастирующим поражением с четко очерченными краями и минимальным диаметром 10 мм, видимым на 2 или более осевых срезах на расстоянии 5 мм друг от друга, на основании МРТ, выполненной в течение двух дней. за несколько недель до регистрации/рандомизации.
5. Пациенты, принимающие стероиды, должны получать стабильную или снижающуюся дозу стероидов в течение 7 дней до исходного МРТ.
6. Продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
7. Возможность пройти МРТ головного мозга с внутривенным введением гадолиния.
8. Нет признаков симптоматического и острого внутриопухолевого кровоизлияния на МРТ. Пациенты с МРТ, демонстрирующие старое кровотечение или подострую кровь после нейрохирургической процедуры (биопсия или резекция), имеют право на участие.
9. Достаточное количество тканей, представляющих заболевание, доступно для определения статуса метилирования центрального промотора MGMT (фаза 1 и 2) и оценки статуса IDH (фаза 1).
10. Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет.
11. Состояние работоспособности по ECOG ≤ 2.
12. Подписанное и датированное IEC или IRB информированное согласие.
13. Разрешение всех острых токсических эффектов (за исключением алопеции) любой предшествующей противоопухолевой терапии до уровня NCI CTCAE (версия 5.0) ≤ 1 или до исходных лабораторных значений, как определено в критерии включения номер 14.
14. Базовые лабораторные значения, соответствующие требованиям, заявленным в Протоколе
15. Пациенты должны использовать эффективную контрацепцию или воздержание. Пациентки детородного возраста должны дать согласие на использование эффективной контрацепции или воздержание в течение периода терапии и в течение следующих 6 месяцев после прекращения исследуемого лечения. Пациенты мужского пола должны быть хирургически стерильны или должны согласиться на использование эффективной контрацепции или воздержание в течение периода терапии и в течение следующих 6 месяцев после прекращения исследуемого лечения.
16. Способность проглатывать капсулы целыми (не разжевывая, не раздавливая и не открывая).
17. Готовность и способность соблюдать запланированные визиты, план лечения, лабораторные тесты и другие показания или процедуры исследования.

Критерий исключения:

1. Текущая регистрация в другом интервенционном клиническом испытании.
2. Текущее лечение другими противоопухолевыми агентами или лечение рецидива с помощью имплантатов кармустиновых пластин и ингибиторов протеасом.
3. Предшествующее лечение PCV (прокарбазин, ломустин и винкристин) или любым из его компонентов, имплантатами кармустиновых пластин или бевацизумабом.
4. Предшествующее лечение ингибиторами PARP.
5. Крупная операция, кроме операции по поводу рецидивирующей диффузной глиомы, в течение 4 недель до лечения.
6. Стандартная лучевая терапия в течение трех месяцев (12 недель) до постановки диагноза прогрессирования, за исключением случаев, когда прогрессирование явно выходит за пределы поля облучения (например, за область высокой дозы или линию 80% изодоз) или если рецидив не подтвержден гистологически.
7. Предыдущая лучевая терапия в дозе более 65 Гр, стереотаксическая радиохирургия или брахитерапия, если рецидив не подтвержден гистологически.
8. Использование полных доз антикоагулянтов, за исключением случаев, когда МНО или АЧТВ находятся в терапевтических пределах (согласно медицинскому стандарту в учреждении) и пациент получал стабильную дозу антикоагулянтов в течение по крайней мере двух недель до включения (Фаза 1) или рандомизации. Фаза 2).
9. Лечение сопутствующими препаратами, которые, как известно, являются чувствительными субстратами CYP2D6 и CYP2C19, которые нельзя заменить другим лечением.
10. Лечение фермент-индуцирующими противоэпилептическими препаратами (ЭИАЭП). Пациенты могут не принимать EIAED или не принимать какие-либо противоэпилептические препараты. Пациенты, ранее получавшие EIAED, должны быть полностью переведены на не-EIAED по крайней мере за 2 недели до включения/рандомизации.
11. Беременные или кормящие женщины.
12. Известная гиперчувствительность к любому компоненту лекарственных форм NMS-03305293 или TMZ (фаза 1, фаза 2) или ломустина (фаза 2).
13. Известные активные инфекции (бактериальные, грибковые, вирусные, включая ВИЧ-положительные), требующие системного лечения.
14. Пациенты с интервалом QTc ≥480 миллисекунд или с факторами риска пируэтной тахикардии (например, неконтролируемая сердечная недостаточность, неконтролируемая гипокалиемия, удлиненный интервал QTc в анамнезе или синдром удлиненного QT в семейном анамнезе). Для пациентов, получающих лечение сопутствующими препаратами, которые, как известно, удлиняют интервал QTc, следует рассмотреть возможность замены другим препаратом. Если замена невозможна, перед регистрацией следует провести тщательную оценку соотношения риска и пользы.
15. Активное желудочно-кишечное заболевание (например, подтвержденная язва желудочно-кишечного тракта, болезнь Крона, язвенный колит или синдром короткой кишки) или другие синдромы, которые могут повлиять на всасывание лекарственного средства.
16. Плановые прививки живыми вакцинами (этап 2).
17. Любое из следующего за последние 6 месяцев: инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, шунтирование коронарных/периферических артерий, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака, активное нарушение свертываемости крови.
18. Инвазивное злокачественное новообразование в анамнезе (за исключением немеланомного рака кожи, карциномы in situ шейки матки или локализованного рака), за исключением случаев, когда у пациентки не было признаков болезни и она не принимала терапию по поводу этого заболевания в течение ≥ 3 лет.
19. История глютеновой болезни и аллергии на пшеницу (фаза 2).
20. Другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое заболевание или отклонение лабораторных показателей, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать пациента неприемлемым для включения в это исследование или может поставить под угрозу цели протокола, по мнению исследователя и/или спонсора.