Étude Ph I/II du NMS-03305293+TMZ chez des patients adultes atteints de glioblastome récurrent

Critère d'intégration:

- Phase 1 (sauf pour la cohorte d'expansion du glioblastome)

1. Diagnostic histologiquement confirmé d'un gliome diffus intracrânien (c.-à-d. astrocytome diffus, oligodendrogliome ou glioblastome).

2. Patients lors d'une première rechute après une chimiothérapie comprenant du témozolomide tant que pas plus de 12 cycles de témozolomide ont été administrés.

- Cohorte d'expansion de glioblastome de phase 2 et de phase 1

1. Diagnostic histologiquement confirmé de glioblastome de type sauvage IDH selon la classification OMS 2016 ou la définition c-IMPACT-NOW 3, y compris le gliome astrocytaire diffus, type sauvage IDH, avec des caractéristiques moléculaires de glioblastome, grade 4 de l'OMS. Le statut IDH1 doit être évalué localement par immunohistochimie (IHC ). Si l'IHC est réalisée et est négative, et que le patient a < 55 ans, un séquençage ou un test validé basé sur la PCR doit être effectué pour exclure les autres mutations IDH1 ou IDH2 les plus fréquentes.

2. Patients lors de la première rechute après le traitement standard initial comprenant le témozolomide, à condition que pas plus de 6 cycles de témozolomide aient été administrés et à condition que le patient ait suivi la norme de soins concomitante au témozolomide et à la radiothérapie.

   - Phase 1 et Phase 2

3. Les patients peuvent avoir été opérés pour récidive. Si opéré :

   • une maladie résiduelle et mesurable après la chirurgie n'est pas requise, mais la pathologie doit avoir confirmé la récidive de la tumeur.
   • une IRM post-opératoire doit être disponible dans les 48 heures suivant la chirurgie.
   • chirurgie terminée au moins 2 semaines avant l'inscription / la randomisation et le patient doit avoir complètement récupéré.
4. Pour les patients non opérés, la maladie récurrente doit être définie par au moins une lésion de contraste mesurable de manière bidimensionnelle avec des marges clairement définies avec des diamètres minimaux de 10 mm, visibles sur 2 coupes axiales ou plus distantes de 5 mm, sur la base d'une IRM réalisée dans les deux semaines avant le recrutement/la randomisation.
5. Les patients sous stéroïdes doivent avoir une dose stable ou décroissante de stéroïdes pendant 7 jours avant l'examen IRM de référence.
6. Espérance de vie d'au moins 3 mois.
7. Capable de subir des IRM cérébrales avec du gadolinium IV.
8. Aucune preuve d'hémorragie intratumorale symptomatique et aiguë à l'IRM. Les patients présentant une IRM démontrant une hémorragie ancienne ou du sang subaigu après une intervention neurochirurgicale (biopsie ou résection) sont éligibles.
9. Suffisamment de tissu représentatif de la maladie disponible pour le statut de méthylation du promoteur central MGMT (phases 1 et 2) et l'évaluation du statut IDH (phase 1).
10. Patients masculins ou féminins âgés de ≥ 18 ans.
11. Statut de performance ECOG ≤ 2.
12. Consentement éclairé approuvé par l'IEC ou l'IRB signé et daté.
13. Résolution de tous les effets toxiques aigus (à l'exclusion de l'alopécie) de tout traitement anticancéreux antérieur au grade NCI CTCAE (version 5.0) ≤ 1 ou aux valeurs de laboratoire de base telles que définies dans le critère d'inclusion numéro 14.
14. Valeurs de laboratoire de référence répondant aux exigences déclarées dans le Protocole
15. Les patients doivent utiliser une contraception efficace ou l'abstinence. Les patientes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception efficace ou l'abstinence pendant la période de traitement et dans les 6 mois suivants après l'arrêt du traitement à l'étude. Les patients de sexe masculin doivent être chirurgicalement stériles ou doivent accepter d'utiliser une contraception efficace ou l'abstinence pendant la période de traitement et dans les 6 mois suivants après l'arrêt du traitement à l'étude.
16. Capacité à avaler des gélules intactes (sans les mâcher, les écraser ou les ouvrir).
17. Volonté et capacité à se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres indications ou procédures de l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Inscription en cours dans un autre essai clinique interventionnel.
2. Traitement en cours avec d'autres agents anticancéreux, ou traitement en cas de récidive avec des implants de plaquette de carmustine et des inhibiteurs du protéasome.
3. Traitement antérieur par PCV (procarbazine, lomustine et vincristine) ou l'un de ses composants, implants de plaquette de carmustine ou bevacizumab.
4. Traitement antérieur avec des inhibiteurs de PARP.
5. Chirurgie majeure, autre que la chirurgie du gliome diffus récurrent, dans les 4 semaines précédant le traitement.
6. Radiothérapie standard dans les trois mois (12 semaines) précédant le diagnostic de progression, sauf si la progression est clairement en dehors du champ d'irradiation (p. ex., au-delà de la région à forte dose ou de la ligne d'isodose à 80 %) ou si la récidive est histologiquement prouvée.
7. Radiothérapie antérieure avec une dose supérieure à 65 Gy, radiochirurgie stéréotaxique ou curiethérapie, sauf si la récidive est prouvée histologiquement.
8. Utilisation d'anticoagulants à dose complète sauf si l'INR ou l'aPTT est dans les limites thérapeutiques (selon la norme médicale de l'établissement) et que le patient a reçu une dose stable d'anticoagulants pendant au moins deux semaines avant l'inscription (Phase 1) ou la randomisation ( Phase 2).
9. Traitement avec des médicaments concomitants connus pour être des substrats sensibles du CYP2D6 et du CYP2C19 qui ne peuvent pas être remplacés par un autre traitement.
10. Traitement par antiépileptiques inducteurs enzymatiques (EIAED). Les patients peuvent ne pas être sous EIAED ou ne pas prendre de médicaments antiépileptiques. Les patients précédemment sous EIAED doivent être complètement passés à un non-EIAED au moins 2 semaines avant le recrutement/la randomisation.
11. Femmes enceintes ou allaitantes.
12. Hypersensibilité connue à l'un des composants des formulations médicamenteuses NMS-03305293 ou TMZ (phase 1, phase 2) ou lomustine (phase 2).
13. Infections actives connues (bactériennes, fongiques, virales dont séropositivité) nécessitant un traitement systémique.
14. Patients avec un intervalle QTc ≥ 480 millisecondes ou avec des facteurs de risque de torsade de pointes (par exemple, insuffisance cardiaque non contrôlée, hypokaliémie non contrôlée, antécédents d'intervalle QTc prolongé ou antécédents familiaux de syndrome du QT long). Pour les patients recevant un traitement avec des médicaments concomitants connus pour allonger l'intervalle QTc, le remplacement par un autre traitement doit être envisagé. Si le remplacement n'est pas possible, une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque doit être effectuée avant l'inscription.
15. Maladie gastro-intestinale active (par exemple, ulcère gastro-intestinal documenté, maladie de Crohn, colite ulcéreuse ou syndrome de l'intestin court) ou autres syndromes qui auraient un impact sur l'absorption du médicament.
16. Vaccinations planifiées avec des vaccins vivants (Phase 2).
17. L'un des événements suivants au cours des 6 derniers mois : infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien/périphérique, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire, trouble hémorragique actif.
18. Antécédents de malignité invasive (à l'exception d'un cancer de la peau autre que le mélanome, d'un carcinome in situ du col de l'utérus ou d'un cancer localisé) à moins que la patiente n'ait été indemne de la maladie et n'ait cessé de recevoir un traitement pour cette maladie depuis ≥ 3 ans.
19. Antécédents de maladie cœliaque et d'allergie au blé (Phase 2).
20. Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour l'entrée dans cette étude ou pourrait compromettre les objectifs du protocole de l'avis de l'investigateur et/ou du commanditaire.