Estudo Ph I/II de NMS-03305293+TMZ em pacientes adultos com glioblastoma recorrente

Critério de inclusão:

- Fase 1 (exceto para coorte de expansão de glioblastoma)

1. Diagnóstico confirmado histologicamente de um glioma difuso intracraniano (ou seja, astrocitoma difuso, oligodendroglioma ou glioblastoma).

2. Doentes com primeira recidiva após quimioterapia incluindo temozolomida desde que não tenham sido administrados mais de 12 ciclos de temozolomida.

- Coorte de expansão de glioblastoma de Fase 2 e Fase 1

1. Diagnóstico confirmado histologicamente de glioblastoma de tipo selvagem IDH de acordo com a classificação da OMS 2016 ou definição c-IMPACT-NOW 3 incluindo glioma astrocítico difuso, tipo selvagem IDH, com características moleculares de glioblastoma, grau 4 da OMS. O status de IDH1 deve ser avaliado localmente por imuno-histoquímica (IHC ). Se o IHC for realizado e for negativo e o paciente tiver < 55 anos, deve ser realizado sequenciamento ou teste validado baseado em PCR para excluir outras mutações mais frequentes de IDH1 ou IDH2.

2. Doentes com primeira recidiva após a terapêutica padrão inicial, incluindo temozolomida, desde que não tenham sido administrados mais de 6 ciclos de temozolomida e desde que o doente tenha concluído o tratamento padrão concomitante com temozolomida e radioterapia.

   - Fase 1 e Fase 2

3. Os pacientes podem ter sido operados por recorrência. Se operado:

   • doença residual e mensurável após a cirurgia não é necessária, mas a patologia deve ter confirmado a recorrência do tumor.
   • uma ressonância magnética pós-cirúrgica deve estar disponível dentro de 48 horas após a cirurgia.
   • a cirurgia foi concluída pelo menos 2 semanas antes da inscrição/randomização e o paciente deve ter se recuperado totalmente.
4. Para pacientes não operados, a doença recorrente deve ser definida por pelo menos uma lesão de aumento de contraste mensurável bidimensionalmente com margens claramente definidas com diâmetros mínimos de 10 mm, visíveis em 2 ou mais cortes axiais separados por 5 mm, com base na ressonância magnética feita dentro de dois semanas antes da inscrição/randomização.
5. Os pacientes em uso de esteróides devem ter uma dose estável ou decrescente de esteróides por 7 dias antes da ressonância magnética de linha de base.
6. Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
7. Capaz de passar por exames de ressonância magnética cerebral com gadolínio IV.
8. Nenhuma evidência de hemorragia intratumoral sintomática e aguda na ressonância magnética. Pacientes com ressonância magnética demonstrando hemorragia antiga ou sangue subagudo após um procedimento neurocirúrgico (biópsia ou ressecção) são elegíveis.
9. Tecido representativo suficiente da doença disponível para avaliação do estado de metilação do promotor central de MGMT (Fase 1 e 2) e avaliação do estado de IDH (Fase 1).
10. Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade ≥ 18 anos.
11. Estado de desempenho ECOG ≤ 2.
12. Consentimento informado assinado e datado pelo IEC ou aprovado pelo IRB.
13. Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos (excluindo alopecia) de qualquer terapia anticancerígena anterior para NCI CTCAE (Versão 5.0) Grau ≤ 1 ou para os valores laboratoriais basais, conforme definido no Critério de Inclusão Número 14.
14. Valores laboratoriais de linha de base cumprindo os requisitos declarados no Protocolo
15. Os pacientes devem usar métodos contraceptivos eficazes ou abstinência. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção eficaz ou abstinência durante o período de terapia e nos 6 meses seguintes após a descontinuação do tratamento em estudo. Os pacientes do sexo masculino devem ser cirurgicamente estéreis ou devem concordar em usar contracepção eficaz ou abstinência durante o período de terapia e nos 6 meses seguintes após a descontinuação do tratamento do estudo.
16. Capacidade de engolir cápsulas intactas (sem mastigar, esmagar ou abrir).
17. Disposição e capacidade de cumprir consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outras indicações ou procedimentos do estudo.

Critério de exclusão:

1. Inscrição atual em outro ensaio clínico intervencionista.
2. Tratamento atual com outros agentes anticancerígenos ou tratamento na recorrência com implantes de wafer de carmustina e inibidores de proteassoma.
3. Tratamento prévio com PCV (procarbazina, lomustina e vincristina) ou qualquer um de seus componentes, implantes de wafer de carmustina ou bevacizumabe.
4. Tratamento prévio com inibidores de PARP.
5. Cirurgia de grande porte, exceto cirurgia para glioma difuso recorrente, dentro de 4 semanas antes do tratamento.
6. Radioterapia padrão dentro dos três meses (12 semanas) anteriores ao diagnóstico de progressão, a menos que a progressão esteja claramente fora do campo de radiação (por exemplo, além da região de alta dose ou linha de isodose de 80%) ou a menos que a recorrência seja comprovada histologicamente.
7. Radioterapia prévia com dose superior a 65 Gy, radiocirurgia estereotáxica ou braquiterapia, a menos que a recorrência seja comprovada histologicamente.
8. Uso de anticoagulantes em dose plena, a menos que o INR ou aPTT esteja dentro dos limites terapêuticos (de acordo com o padrão médico da instituição) e o paciente esteja em dose estável de anticoagulantes por pelo menos duas semanas antes da inscrição (Fase 1) ou randomização ( Fase 2).
9. Tratamento com medicamentos concomitantes conhecidos por serem substratos sensíveis do CYP2D6 e CYP2C19 que não podem ser substituídos por outro tratamento.
10. Tratamento com medicamentos antiepilépticos indutores enzimáticos (EIAED). Os pacientes podem estar em tratamento sem EIAED ou não estar tomando nenhum medicamento antiepiléptico. Pacientes previamente em EIAED devem ser totalmente mudados para não-EIAED pelo menos 2 semanas antes da inscrição/randomização.
11. Mulheres grávidas ou lactantes.
12. Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente das formulações do medicamento NMS-03305293 ou TMZ (Fase 1, Fase 2) ou lomustina (Fase 2).
13. Infecções ativas conhecidas (bacterianas, fúngicas, virais, incluindo positividade para HIV) que requerem tratamento sistêmico.
14. Pacientes com intervalo QTc ≥480 milissegundos ou com fatores de risco para torsade de pointes (por exemplo, insuficiência cardíaca não controlada, hipocalemia não controlada, história de intervalo QTc prolongado ou história familiar de síndrome do QT longo). Para pacientes recebendo tratamento com medicamentos concomitantes conhecidos por prolongar o intervalo QTc, a substituição por outro tratamento deve ser considerada. Se a substituição não for possível, uma avaliação cuidadosa de risco/benefício deve ser realizada antes da inscrição.
15. Doença gastrointestinal ativa (por exemplo, úlcera gastrointestinal documentada, doença de Crohn, colite ulcerativa ou síndrome do intestino curto) ou outras síndromes que impactariam na absorção do medicamento.
16. Vacinações planejadas com vacinas vivas (Fase 2).
17. Qualquer um dos seguintes nos últimos 6 meses: infarto do miocárdio, angina instável, enxerto de revascularização do miocárdio/artéria periférica, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório, distúrbio de sangramento ativo.
18. Malignidade invasiva anterior (exceto para câncer de pele não melanoma, carcinoma in situ do colo do útero ou câncer localizado), a menos que o paciente esteja livre de doença e sem terapia para essa doença por ≥ 3 anos.
19. História de doença celíaca e alergia ao trigo (Fase 2).
20. Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do medicamento do estudo ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornaria o paciente inadequado para entrada neste estudo ou pode comprometer os objetivos do protocolo na opinião do Investigador e/ou do Patrocinador.