Badanie Ph I/II dotyczące NMS-03305293+TMZ u dorosłych pacjentów z nawracającym glejakiem

Kryteria przyjęcia:

- Faza 1 (z wyjątkiem kohorty ekspansji glejaka wielopostaciowego)

1. Potwierdzone histologicznie rozpoznanie glejaka rozlanego wewnątrzczaszkowego (tj. rozlany gwiaździak, skąpodrzewiak lub glejak wielopostaciowy).

2. Pacjenci z pierwszym nawrotem po chemioterapii obejmującej temozolomid, o ile podano nie więcej niż 12 cykli temozolomidu.

- Kohorta ekspansji glejaka fazy 2 i fazy 1

1. Potwierdzone histologicznie rozpoznanie glejaka wielopostaciowego IDH typu dzikiego zgodnie z klasyfikacją WHO 2016 lub definicją c-IMPACT-NOW 3, w tym rozlanego glejaka gwiaździstego typu dzikiego IDH, z cechami molekularnymi glejaka wielopostaciowego, stopnia 4 wg WHO. Status IDH1 należy ocenić lokalnie metodą immunohistochemiczną (IHC ). Jeśli IHC jest wykonane i jest ujemne, a pacjent ma < 55 lat, należy przeprowadzić sekwencjonowanie lub zwalidowany test oparty na PCR, aby wykluczyć inne najczęstsze mutacje IDH1 lub IDH2.

2. Pacjenci z pierwszym nawrotem po początkowej standardowej terapii obejmującej temozolomid, o ile podano nie więcej niż 6 cykli temozolomidu i pod warunkiem, że pacjent ukończył standardową opiekę jednocześnie z temozolomidem i radioterapią.

   - Faza 1 i Faza 2

3. Pacjenci mogli być operowani z powodu nawrotu. W przypadku obsługi:

   • resztkowa i mierzalna choroba po operacji nie jest wymagana, ale patologia musi potwierdzić nawrót guza.
   • pooperacyjny MRI powinien być dostępny w ciągu 48 godzin po operacji.
   • operacja zakończona co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem/randomizacją, a pacjent powinien w pełni wyzdrowieć.
4. W przypadku pacjentów nieoperowanych nawrót choroby musi być zdefiniowany jako co najmniej jedna mierzalna dwuwymiarowo zmiana wzmocniona kontrastem z wyraźnie zaznaczonymi marginesami o minimalnej średnicy 10 mm, widoczna na 2 lub więcej przekrojach osiowych oddalonych od siebie o 5 mm, na podstawie badania MRI wykonanego w ciągu dwóch tygodni przed włączeniem/randomizacją.
5. Pacjenci przyjmujący sterydy powinni otrzymywać stabilną lub zmniejszającą się dawkę sterydów przez 7 dni przed wyjściowym badaniem MRI.
6. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące.
7. Zdolny do poddania się skanom MRI mózgu z dożylnym gadolinem.
8. Brak dowodów objawowego i ostrego krwotoku do guza w MRI. Kwalifikują się pacjenci z rezonansem magnetycznym wykazującym stary krwotok lub krew podostre po zabiegu neurochirurgicznym (biopsja lub resekcja).
9. Wystarczająca ilość tkanki reprezentatywnej dla choroby dostępna dla stanu metylacji centralnego promotora MGMT (faza 1 i 2) oraz oceny stanu IDH (faza 1).
10. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat.
11. Stan sprawności ECOG ≤ 2.
12. Podpisana i opatrzona datą Świadoma zgoda zatwierdzona przez IEC lub IRB.
13. Ustąpienie wszystkich ostrych skutków toksycznych (z wyłączeniem łysienia) jakiejkolwiek wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej do stopnia ≤ 1 wg NCI CTCAE (wersja 5.0) lub do wyjściowych wartości laboratoryjnych określonych w Kryterium włączenia nr 14.
14. Wyjściowe wartości laboratoryjne spełniające wymagania zadeklarowane w Protokole
15. Pacjenci muszą stosować skuteczną antykoncepcję lub zachować abstynencję. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji lub abstynencję w okresie leczenia i przez kolejne 6 miesięcy po zakończeniu leczenia badanego leku. Pacjenci płci męskiej muszą być sterylni chirurgicznie lub muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji lub abstynencję w okresie leczenia i w ciągu kolejnych 6 miesięcy po przerwaniu leczenia w ramach badania.
16. Zdolność do połykania kapsułek w stanie nienaruszonym (bez żucia, kruszenia lub otwierania).
17. Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych wskazań lub procedur badawczych.

Kryteria wyłączenia:

1. Bieżąca rejestracja do innego interwencyjnego badania klinicznego.
2. Obecne leczenie innymi lekami przeciwnowotworowymi lub leczenie w przypadku nawrotu za pomocą implantów z karmustyny ​​i inhibitorów proteasomu.
3. Wcześniejsze leczenie PCV (prokarbazyną, lomustyną i winkrystyną) lub którymkolwiek z jego składników, karmustynowymi implantami waflowymi lub bewacyzumabem.
4. Wcześniejsze leczenie inhibitorami PARP.
5. Duży zabieg chirurgiczny, inny niż zabieg chirurgiczny w przypadku nawrotu rozlanego glejaka, w ciągu 4 tygodni przed leczeniem.
6. Standardowa radioterapia w ciągu trzech miesięcy (12 tygodni) przed rozpoznaniem progresji, chyba że progresja jest wyraźnie poza polem promieniowania (np. poza regionem o wysokiej dawce lub 80% linią izodozy) lub nawrót jest potwierdzony histologicznie.
7. Wcześniejsza radioterapia dawką powyżej 65 Gy, radiochirurgia stereotaktyczna lub brachyterapia, chyba że wznowa jest potwierdzona histologicznie.
8. Stosowanie pełnej dawki antykoagulantów, chyba że INR lub aPTT mieści się w granicach terapeutycznych (zgodnie ze standardem medycznym w placówce), a pacjent otrzymywał leki przeciwzakrzepowe w stałej dawce przez co najmniej dwa tygodnie przed włączeniem (faza 1) lub randomizacją ( Faza 2).
9. Leczenie jednocześnie lekami, o których wiadomo, że są wrażliwymi substratami CYP2D6 i CYP2C19, których nie można zastąpić innym leczeniem.
10. Leczenie lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy (EIAED). Pacjenci mogą nie być na EIAED lub nie przyjmować żadnych leków przeciwpadaczkowych. Pacjenci wcześniej stosujący EIAED muszą całkowicie przejść na leczenie bez EIAED co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem/randomizacją.
11. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
12. Znana nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatów NMS-03305293 lub TMZ (faza 1, faza 2) lub lomustyna (faza 2).
13. Znane czynne zakażenia (bakteryjne, grzybicze, wirusowe, w tym zakażenie wirusem HIV) wymagające leczenia ogólnoustrojowego.
14. Pacjenci z odstępem QTc ≥480 milisekund lub z czynnikami ryzyka torsade de pointes (np. niekontrolowana niewydolność serca, niekontrolowana hipokaliemia, wydłużony odstęp QTc w wywiadzie lub zespół długiego QT w wywiadzie rodzinnym). W przypadku pacjentów otrzymujących jednocześnie leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc, należy rozważyć zastąpienie ich innym lekiem. Jeśli wymiana nie jest możliwa, przed włączeniem należy przeprowadzić dokładną ocenę ryzyka i korzyści.
15. Czynna choroba przewodu pokarmowego (np. udokumentowany wrzód przewodu pokarmowego, choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub zespół krótkiego jelita) lub inne zespoły, które mogą mieć wpływ na wchłanianie leku.
16. Szczepienia planowe żywymi szczepionkami (Faza 2).
17. Którekolwiek z poniższych w ciągu ostatnich 6 miesięcy: zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych, objawowa zastoinowa niewydolność serca, udar naczyniowo-mózgowy lub przemijający atak niedokrwienny, czynna skaza krwotoczna.
18. Wcześniejszy inwazyjny nowotwór złośliwy (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry, raka in situ szyjki macicy lub raka zlokalizowanego), chyba że pacjent nie chorował i nie był leczony z powodu tej choroby przez ≥ 3 lata.
19. Historia celiakii i alergii na pszenicę (faza 2).
20. Inne ciężkie, ostre lub przewlekłe schorzenie medyczne lub psychiatryczne lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i, w ocenie badacza, czynią pacjenta niekwalifikującym się do włączenia w tym badaniu lub mogłyby zagrozić celom protokołu w opinii Badacza i/lub Sponsora.