Estudio Ph I/II de NMS-03305293+TMZ en pacientes adultos con glioblastoma recurrente

Criterios de inclusión:

- Fase 1 (excepto para la cohorte de expansión de glioblastoma)

1. Diagnóstico confirmado histológicamente de un glioma difuso intracraneal (es decir, astrocitoma difuso, oligodendroglioma o glioblastoma).

2. Pacientes en la primera recaída después de la quimioterapia que incluye temozolomida siempre que no se hayan administrado más de 12 ciclos de temozolomida.

- Cohorte de expansión de glioblastoma de fase 2 y fase 1

1. Diagnóstico histológicamente confirmado de glioblastoma de tipo salvaje IDH según la clasificación de la OMS de 2016 o la definición de c-IMPACT-NOW 3 que incluye glioma astrocítico difuso, tipo salvaje de IDH, con características moleculares de glioblastoma, grado 4 de la OMS. El estado de IDH1 debe evaluarse localmente mediante inmunohistoquímica (IHC). ). Si se realiza IHC y es negativa, y el paciente tiene < 55 años, se debe realizar una secuenciación o una prueba validada basada en PCR para excluir otras mutaciones más frecuentes de IDH1 o IDH2.

2. Los pacientes en la primera recaída después de la terapia estándar inicial, incluida la temozolomida, siempre que no se hayan administrado más de 6 ciclos de temozolomida y siempre que el paciente haya completado la atención estándar de temozolomida y la radioterapia concurrentes.

   - Fase 1 y Fase 2

3. Los pacientes pueden haber sido operados por recurrencia. Si se opera:

   • No se requiere enfermedad residual y medible después de la cirugía, pero la patología debe haber confirmado la recurrencia del tumor.
   • una resonancia magnética posoperatoria debe estar disponible dentro de las 48 horas posteriores a la cirugía.
   • la cirugía se completó al menos 2 semanas antes de la inscripción/aleatorización y el paciente debería haberse recuperado por completo.
4. Para pacientes no operados, la enfermedad recurrente debe definirse por al menos una lesión realzada con contraste medible bidimensionalmente con márgenes claramente definidos con diámetros mínimos de 10 mm, visible en 2 o más cortes axiales separados por 5 mm, según una resonancia magnética realizada dentro de dos semanas antes de la inscripción/aleatorización.
5. Los pacientes que toman esteroides deben tener una dosis estable o decreciente de esteroides durante 7 días antes de la resonancia magnética de referencia.
6. Esperanza de vida de al menos 3 meses.
7. Capaz de someterse a resonancias magnéticas cerebrales con gadolinio intravenoso.
8. Sin evidencia de hemorragia intratumoral aguda y sintomática en la RM. Son elegibles los pacientes con resonancia magnética que demuestre hemorragia antigua o sangre subaguda después de un procedimiento neuroquirúrgico (biopsia o resección).
9. Suficiente tejido representativo de la enfermedad disponible para el estado de metilación del promotor de MGMT central (Fase 1 y 2) y la evaluación del estado de IDH (Fase 1).
10. Pacientes masculinos o femeninos con edad ≥ 18 años.
11. Estado funcional ECOG ≤ 2.
12. Consentimiento informado aprobado por IEC o IRB firmado y fechado.
13. Resolución de todos los efectos tóxicos agudos (excluyendo la alopecia) de cualquier terapia anticancerígena previa a NCI CTCAE (Versión 5.0) Grado ≤ 1 o a los valores de laboratorio de referencia como se define en el Criterio de Inclusión Número 14.
14. Valores de referencia de laboratorio que cumplen los requisitos declarados en el Protocolo
15. Los pacientes deben usar métodos anticonceptivos efectivos o abstinencia. Las pacientes en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos o abstinencia durante el período de terapia y en los 6 meses siguientes a la interrupción del tratamiento del estudio. Los pacientes masculinos deben ser estériles quirúrgicamente o deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos o abstinencia durante el período de terapia y en los siguientes 6 meses después de la interrupción del tratamiento del estudio.
16. Capacidad para tragar cápsulas intactas (sin masticar, triturar o abrir).
17. Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otras indicaciones o procedimientos del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Inscripción actual en otro ensayo clínico de intervención.
2. Tratamiento actual con otros agentes anticancerosos, o tratamiento en caso de recurrencia con implantes de obleas de carmustina e inhibidores del proteasoma.
3. Tratamiento previo con PCV (procarbazina, lomustina y vincristina) o alguno de sus componentes, implantes de obleas de carmustina o bevacizumab.
4. Tratamiento previo con inhibidores de PARP.
5. Cirugía mayor, distinta de la cirugía por glioma difuso recurrente, dentro de las 4 semanas anteriores al tratamiento.
6. Radioterapia estándar dentro de los tres meses (12 semanas) anteriores al diagnóstico de progresión, a menos que la progresión esté claramente fuera del campo de radiación (p. ej., más allá de la región de dosis alta o la línea de isodosis del 80 %) o a menos que la recurrencia se demuestre histológicamente.
7. Radioterapia previa con dosis superior a 65 Gy, radiocirugía estereotáctica o braquiterapia, salvo que se demuestre histológicamente la recurrencia.
8. Uso de anticoagulantes en dosis completa a menos que el INR o el TTPa estén dentro de los límites terapéuticos (de acuerdo con el estándar médico de la institución) y el paciente haya recibido una dosis estable de anticoagulantes durante al menos dos semanas antes de la inscripción (Fase 1) o la aleatorización ( Fase 2).
9. Tratamiento con medicamentos concomitantes que se sabe que son sustratos sensibles de CYP2D6 y CYP2C19 que no se pueden reemplazar con otro tratamiento.
10. Tratamiento con fármacos antiepilépticos inductores de enzimas (EIAED). Los pacientes pueden no estar tomando EIAED o no estar tomando ningún medicamento antiepiléptico. Los pacientes que recibieron previamente EIAED deben cambiarse por completo a no EIAED al menos 2 semanas antes de la inscripción/aleatorización.
11. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
12. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de las formulaciones de medicamentos NMS-03305293 o TMZ (Fase 1, Fase 2) o lomustina (Fase 2).
13. Infecciones activas conocidas (bacterianas, fúngicas, virales, incluida la positividad del VIH) que requieren tratamiento sistémico.
14. Pacientes con intervalo QTc ≥480 milisegundos o con factores de riesgo de torsade de pointes (p. ej., insuficiencia cardíaca no controlada, hipopotasemia no controlada, antecedentes de intervalo QTc prolongado o antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado). Para los pacientes que reciben tratamiento con medicamentos concomitantes que se sabe que prolongan el intervalo QTc, se debe considerar el reemplazo con otro tratamiento. Si el reemplazo no es posible, se debe realizar una evaluación cuidadosa de riesgo/beneficio antes de la inscripción.
15. Enfermedad gastrointestinal activa (p. ej., úlcera gastrointestinal documentada, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o síndrome del intestino corto) u otros síndromes que afectarían la absorción del fármaco.
16. Vacunaciones programadas con vacunas vivas (Fase 2).
17. Cualquiera de los siguientes en los últimos 6 meses: infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, trastorno hemorrágico activo.
18. Neoplasia maligna invasiva previa (excepto cáncer de piel no melanoma, carcinoma in situ del cuello uterino o cáncer localizado) a menos que la paciente haya estado libre de enfermedad y sin tratamiento para esa enfermedad durante ≥ 3 años.
19. Antecedentes de enfermedad celíaca y alergia al trigo (Fase 2).
20. Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no sea apto para participar en este estudio o podría comprometer los objetivos del protocolo en opinión del Investigador y/o el Patrocinador.