Fulvestrantin, ipatasertibin ja CDK4/6:n esto metastasoituneilla ER+/HER2-rintasyöpäpotilailla ilman ctDNA-suppressiota (FAIM)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Metastaattisen tai leikkauskelvottoman paikallisesti edenneen ER-positiivisen/HER2-negatiivisen rintasyövän histologinen diagnoosi. ER- ja HER2-tilan arviointi paikallisen arvioinnin mukaan. Histologisesti todistettu primaarinen ER+ (Allred-pistemäärä 3/8 tai suurempi tai värjäys >1 %:ssa syöpäsoluista) ja HER2- (immunohistokemia 0/1+ tai negatiivinen in situ -hybridisaatiolla) rintasyöpä paikallisen laboratorion määrittämänä.
2. Ole valmis suostumaan arkistoidun kasvainkudosnäytteen (edenneen taudin) pyytämiseen siirrettäväksi Royal Marsdeniin myöhempää tarkastelua varten tutkimusseulonnan aikana. Potilaat, joilla ei ole metastaattista biopsiaa, voivat olla kelvollisia, jos saatavilla on rintojen primaarisesta kasvaimesta peräisin oleva arkistoitu kasvain, mutta vasta keskusteltuaan päätutkijan kanssa.
3. Aiemmin hoidettu korkeintaan yhdellä aikaisemmalla kemoterapialinjalla edenneen taudin hoitoon.
4. Potilaat, jotka ovat oikeutettuja hoidon standardien mukaan saamaan fulvestranttia yhdessä CDK4/6-estäjän kanssa (abemasiklib, palbosiklib tai ribosiklib).
5. Potilaiden on täytynyt saada vähintään yksi aikaisempi hormonihoito pitkälle edenneen taudin hoitoon ja edennyt 1 kuukauden kuluessa aiemman edenneen sairauden endokriinisen hoidon lopettamisesta tai uusiutumisen yhteydessä tai 12 kuukauden sisällä adjuvantti endokriinisen hoidon päättymisestä.
6. Mitattavissa oleva sairaus (RECIST 1.1) tai arvioitava luusairaus (lyyttinen tai sekalyyttinen skleroottinen).
7. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0,1 tai 2.
8. Arvioitu elinajanodote vähintään 3 kuukautta.

9. Riittävä luuytimen, munuaisten ja maksan toiminta 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa syklin 1 päivänä, määriteltynä seuraavasti:

   1. Neutrofiilit (ANC ≥ 1500/μl), hemoglobiini ≥9 g/dl, verihiutalemäärä ≥100 000/μl
   2. Seerumin albumiini ≥3 g/dl
   3. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN), seuraavalla poikkeuksella: potilaita, joilla on tunnettu Gilbertin oireyhtymä ja joiden seerumin bilirubiini on ≤ 3 x ULN, voidaan ottaa mukaan.
   4. ASAT- ja ALAT-arvot ≤2,5 x ULN, lukuun ottamatta seuraavaa poikkeusta: potilailla, joilla on dokumentoituja maksa- tai luumetastaaseja, ASAT- ja ALAT-arvot voivat olla ≤5 x ULN.
   5. ALP ≤ 2 x ULN seuraavin poikkeuksin: potilailla, joilla tiedetään olevan maksan häiriö, voi olla ALP ≤ 5 x ULN, potilailla, joilla tiedetään olevan luustoon liittyvä ALP ≤ 7 x ULN
   6. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min Cockcroft-Gaultin glomerulussuodatusnopeuden arvioinnin perusteella.
   7. INR < 1,5 x ULN ja aPTT < 1,5 x ULN. Potilaiden, jotka tarvitsevat muodollista antikoagulanttia, tulee saada joko pienimolekyylipainoista hepariinia tai suoraa oraalista antikoagulanttia.
10. Paastoglukoosi ≤150mg/dl ja HbA1c ≤7,5 %.
11. Negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa (hedelmällisessä iässä olevat naiset).
12. Potilaiden, jotka voivat saada lapsia, on suostuttava käyttämään kahta erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää koko tutkimuksen ajan ja kahden vuoden ajan viimeisen fulvestranttiannoksen jälkeen ja vähintään kahden vuoden ajan viimeisen annoksen jälkeen. Potilaiden tulee lisäksi suostua pidättymään munien luovuttamisesta tänä aikana.
13. Allekirjoitettu ja päivätty tietoinen suostumus.
14. Potilaat, jotka haluavat ja pystyvät noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmia, laboratoriotutkimuksia ja muita toimenpiteitä.
15. Pre/perimenopausaalisia potilaita on hoidettava GnRH-agonisteilla alkaen vähintään 7 päivää ennen syklin 1 päivää 1 ja jatkettava joka 28. päivä tutkimushoidon ajan.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiempi fulvestrantti ja CDK4/6-estäjä (abemasiklib, palbosiklib tai ribosiklib) missä tahansa ympäristössä.
2. AKT-estäjän aikaisempi käyttö (mikä tahansa asetus).
3. Aiempi imeytymishäiriö tai muu tila, joka häiritsee enteraalista imeytymistä tai johtaa kyvyttömyyteen tai haluttomuuteen niellä pillereitä.
4. Systeeminen kemoterapia 14 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa.
5. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä tai sädehoito 14 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa.
6. Potilaat, joilla on tunnettu leptomeningeaalinen sairaus, oireenmukaisia ​​steroideja vaativia aivoetäpesäkkeitä, hoitamattomia aivoetäpesäkkeitä tai selkäytimen kompressiota.

7. Kliinisesti merkittävä, hallitsematon sydänsairaus ja/tai sydämen repolarisaatiopoikkeavuus, mukaan lukien jokin seuraavista:

   1. Anamneesi angina pectoris, oireinen perikardiitti, sepelvaltimon ohitusleikkaus (CABG) tai sydäninfarkti 12 kuukauden aikana ennen tutkimukseen osallistumista.
   2. Tunnettu (dokumentoitu) kardiomyopatia, eli tunnettu vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % (ECHO tai MUGA ei tarvita erityisesti tätä tutkimusta varten).
   3. Aiempi oireinen sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokka II-IV tai LVEF <50 %), hallitsematon verenpainetauti, sydämen rytmihäiriö mukaan lukien lääkitystä vaativa eteisvärinä, merkittävä/oireinen bradykardia, pitkä QT-oireyhtymä, suvussa esiintynyt idiopaattinen äkillinen kuolema tai synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä tai jokin seuraavista: aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 12 kuukauden sisällä; tunnetut riskitekijät pidentyneelle QT-välille tai Torsaden de Pointesille; Korjaamaton hypomagnesemia tai asteen 3 tai korkeampi hypokalemia; Systolinen verenpaine (SBP) >160 mmHg tai <90 mmHg; Bradykardia (syke <50 levossa), EKG:llä (perustuu 3 EKG:n keskiarvoon) tai pulssilla; Seulonnassa QTcF >470 seulonta-EKG (perustuu 3 EKG:n keskiarvoon).
8. Pneumoniitti, interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkofibroosi.
9. Tyypin I tai II diabetes, joka vaatii insuliinia.
10. Sellaisten lääkkeiden käyttö, joiden tiedetään olevan tehokkaita sytokromi P450 3A:n indusoijia tai estäjiä 2 viikon tai 5 eliminaation puoliintumisajan sisällä (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
11. Tunnettu HIV- tai AIDS-sairaus.
12. Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.

13. Tunnettu positiivinen HBV- tai HCV-testi, joka viittaa akuuttiin tai krooniseen infektioon

    1. Potilaat, joilla on aiempi hepatiitti B -virus (HBV) -infektio tai parantunut HBV-infektio (määritelmän mukaan hepatiitti B -ydinvasta-ainetesti on negatiivinen ja hepatiitti B -ydinvasta-ainetesti (HBcAb) on positiivinen, ja HBV-DNA-testi on negatiivinen), ovat kelvollisia.
    2. HCV-vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio (PCR) on negatiivinen HCV-RNA:n suhteen.
14. Kliinisesti merkittävä maksasairaus, joka vastaa Child Pugh -luokkaa B tai C.
15. Elävän rokotteen antaminen 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen tuloa.
16. Muiden pahanlaatuisten kasvainten diagnoosi 5 vuoden sisällä, paitsi asianmukaisesti hoidettu tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä tai rinta- tai kohdunkaulan in situ -syöpä.
17. Osallistuminen muihin tutkimuksiin, joissa on mukana tutkimuslääke(itä) 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen tuloa ja/tai tutkimukseen osallistumisen aikana.
18. Jatkuva myrkyllisyys, joka liittyy aikaisempaan hoitoon > aste 1 (lukuun ottamatta stabiilia perifeeristä neuropatiaa, astetta 2 tai kaljuutta, aste 2).
19. Muu vakava akuutti tai krooninen sairaus, mukaan lukien paksusuolentulehdus, tulehduksellinen suolistosairaus, psykiatrinen tila, äskettäiset tai aktiiviset itsemurha-ajatukset tai -käyttäytyminen tai loppuvaiheen munuaissairaus hemodialyysissä tai laboratoriopoikkeavuus, joka voi lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimustuotteiden antamiseen liittyvää riskiä tai se voi häiritä tulosten tulkintaa ja tutkijan arvion mukaan tehdä potilaasta sopimattoman tutkimuksen merkinnän.
20. Sädehoito (muu kuin luumetastaasien palliatiivinen sädehoito) syövän hoitona 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
21. Palliatiivinen säteily luumetastaaseihin 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
22. Allergia tai yliherkkyys ipatasertibin, palbosiklibin tai fulvestrantin aineosille.
23. Potilaat, joilla on lapsia, jotka eivät halua tai eivät pysty käyttämään kahta erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää¹ tutkimuksen ajan ja vähintään 60 päivän ajan viimeisen tutkimustuotteen annoksen jälkeen. Potilas raskaana tai imettävä.
24. Kroonisen kortikosteroidihoidon tarve > 10 mg prednisonia päivässä tai vastaava annos muita anti-inflammatorisia kortikosteroideja tai immunosuppressantteja krooniseen sairauteen.