Fulvestrant, Ipatasertib och CDK4/6-hämning hos metastaserande ER+/HER2-bröstcancerpatienter utan ctDNA-suppression (FAIM)

Inklusionskriterier:

1. Histologisk diagnos av metastaserad eller inoperabel lokalt avancerad ER-positiv/HER2-negativ bröstcancer. Bedömning av ER- och HER2-status enligt lokal bedömning. Histologiskt bevisad primär ER+ (Allred-poäng 3/8 eller högre, eller färgning i >1 % av cancercellerna) och HER2- (immunhistokemi 0/1+ eller negativ genom in situ hybridisering) bröstcancer enligt lokalt laboratorium.
2. Var villig att samtycka till att ett arkiverat tumörvävnadsprov (av avancerad sjukdom) begärs för överföring till Royal Marsden för framtida granskning under studiescreening. Patienter utan metastaserande biopsi kan komma i fråga om arkivtumör från brösttumören är tillgänglig, men endast efter diskussion med chefsutredaren.
3. Tidigare behandlad med högst en tidigare linje av kemoterapi för avancerad sjukdom.
4. Patienter som är berättigade enligt standarden för vård för fulvestrant i kombination med en CDK4/6-hämmare (abemaciclib, palbociclib eller ribociclib).
5. Patienter måste ha fått minst en tidigare linje av hormonbehandling för avancerad sjukdom och fortskridit på eller inom 1 månad från att ha avslutat tidigare endokrin behandling för avancerad sjukdom, eller återfall på eller inom 12 månader efter avslutad adjuvant endokrin behandling.
6. Mätbar sjukdom (RECIST 1.1) eller bedömbar bensjukdom (lytisk eller blandad lytisk sklerotisk).
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0,1 eller 2.
8. Beräknad förväntad livslängd på minst 3 månader.

9. Tillräcklig benmärgs-, njur- och leverfunktion inom 14 dagar före den första studiebehandlingen på dag 1 av cykel 1, definierad av följande:

   1. Neutrofiler (ANC ≥ 1500/μL), Hemoglobin ≥9 g/dL, Trombocytantal ≥100 000/μL
   2. Serumalbumin ≥3 g/dL
   3. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x den övre normalgränsen (ULN), med följande undantag: patienter med känt Gilberts syndrom som har serumbilirubin ≤3 x ULN kan inkluderas
   4. ASAT och ALAT ≤2,5 x ULN, med följande undantag: patienter med dokumenterade lever- eller benmetastaser kan ha ASAT och ALAT ≤5 x ULN.
   5. ALP ≤2 x ULN, med följande undantag: patienter med känd leverpåverkan kan ha ALP ≤5 x ULN, patienter med känd benpåverkan kan ha ALP ≤7 x ULN
   6. Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller kreatininclearance ≥50 ml/min på basis av uppskattningen av Cockcroft-Gaults glomerulära filtrationshastighet.
   7. INR <1,5 x ULN och aPTT <1,5 x ULN. Patienter som behöver formell antikoagulering bör få antingen lågmolekylärt heparin eller ett direkt oralt antikoagulantia.
10. Fasteglukos ≤150 mg/dL och HbA1c ≤7,5 %.
11. Negativt serumgraviditetstest vid screening (kvinnor i fertil ålder).
12. Patienter som kan få barn måste gå med på att använda två mycket effektiva preventivmetoder under hela studien och i 2 år efter sista dosen av fulvestrant och minst två år efter sista dosen. Patienter måste dessutom gå med på att avstå från att donera ägg under denna period.
13. Undertecknat och daterat informerat samtycke.
14. Patienter som vill och kan följa schemalagda besök, behandlingsplaner, laboratorietester och andra procedurer.
15. Pre-/perimenopausala patienter måste behandlas med GnRH-agonist med början minst 7 dagar före dag 1 av cykel 1 och fortsätta var 28:e dag under studiebehandlingens varaktighet.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare fulvestrant och CDK4/6-hämmare (abemaciclib, palbociclib eller ribociclib) i valfri miljö.
2. Tidigare användning av AKT-hämmare (valfri inställning).
3. Historik av malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som skulle störa enteral absorption eller resulterar i oförmåga eller ovilja att svälja piller.
4. Systemisk kemoterapi inom 14 dagar före studiestart.
5. Större operation inom 4 veckor eller strålbehandling inom 14 dagar före studiestart.
6. Patienter med känd leptomeningeal sjukdom, symtomatiska hjärnmetastaser som kräver steroider, obehandlade hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression.

7. Kliniskt signifikant, okontrollerad hjärtsjukdom och/eller hjärtrepolarisationsavvikelse inklusive något av följande:

   1. Anamnes på angina pectoris, symptomatisk perikardit, kranskärlsbypasstransplantat (CABG) eller hjärtinfarkt inom 12 månader före studiestart.
   2. Känd (dokumenterad) kardiomyopati, dvs känd vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) < 50 % (ECHO eller MUGA behövs inte specifikt för denna studie).
   3. Historik med symtomatisk hjärtsvikt (NYHA klass II-IV eller LVEF <50 %), okontrollerad hypertoni, hjärtrytmrubbningar inklusive förmaksflimmer som kräver medicinering, signifikant/symptomatisk bradykardi, långt QT-syndrom, familjehistoria med idiopatisk plötslig död eller medfödd lång QT-syndrom eller något av följande: cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack inom 12 månader; kända riskfaktorer för förlängt QT-intervall eller Torsades de Pointes; Okorrigerad hypomagnesemi eller hypokalemi av grad 3 eller högre; systoliskt blodtryck (SBP) >160 mmHg eller <90 mmHg; Bradykardi (hjärtfrekvens <50 i vila), genom EKG (baserat på ett medelvärde av 3 EKG) eller puls; Vid screening, QTcF >470 screening-EKG (baserat på ett medelvärde av 3 EKG).
8. Pneumonit, interstitiell lungsjukdom eller lungfibros.
9. Typ I eller II diabetes som kräver insulin.
10. Användning av läkemedel som är kända potenta cytokrom P450 3A-inducerare eller hämmare inom 2 veckor eller 5 eliminationshalveringstider (beroende på vilket som är längre) före den första dosen av studieläkemedlet.
11. Känd HIV eller AIDS-relaterad sjukdom.
12. Aktiv infektion som kräver systemisk terapi.

13. Känt positivt HBV- eller HCV-test som indikerar akut eller kronisk infektion

    1. Patienter med tidigare hepatit B-virus (HBV)-infektion eller löst HBV-infektion (definierad som att de har ett negativt HBsAg-test och ett positivt hepatit B-kärnantikroppstest [HBcAb] tillsammans med ett negativt HBV-DNA-test) är berättigade.
    2. Patienter som är positiva för HCV-antikroppar är berättigade endast om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV-RNA.
14. Kliniskt signifikant leversjukdom som överensstämmer med Child Pugh klass B eller C.
15. Administrering av ett levande vaccin inom 4 veckor före studiestart.
16. Diagnos av annan malignitet inom 5 år, förutom adekvat behandlad basalcells- eller skivepitelcancer, eller cancer in situ i bröstet eller livmoderhalsen.
17. Deltagande i andra studier som involverar prövningsläkemedel inom 4 veckor före studiestart och/eller under studiedeltagande.
18. Ihållande toxicitet relaterad till tidigare behandling >Grad 1 (förutom stabil perifer neuropati grad 2 eller alopeci grad 2).
19. Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska tillstånd, inklusive kolit, inflammatorisk tarmsjukdom, psykiatriskt tillstånd, nyligen genomförda eller aktiva självmordstankar eller -beteende, eller njursjukdom i slutstadiet vid hemodialys, eller laboratorieavvikelse som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av undersökningsprodukter eller kan störa tolkningen av resultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig i studien.
20. Strålbehandling (annat än palliativ strålning mot benmetastaser) som cancerbehandling inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling.
21. Palliativ strålning mot benmetastaser inom 2 veckor före påbörjad studiebehandling.
22. Allergi eller överkänslighet mot komponenter i ipatasertib, palbociclib eller fulvestrant.
23. Patienter som kan få barn som inte vill eller kan använda två mycket effektiva preventivmetoder¹ under hela studien och i minst 60 dagar efter den sista dosen av prövningsprodukten. Patient gravid eller ammar.
24. Behov av kronisk kortikosteroidbehandling med >10 mg prednison per dag eller motsvarande dos av andra antiinflammatoriska kortikosteroider eller immunsuppressiva medel för en kronisk sjukdom.