Fulwestrant, ipatasertib i hamowanie CDK4/6 u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi ER+/HER2- bez supresji ctDNA (FAIM)

Kryteria przyjęcia:

1. Rozpoznanie histologiczne raka piersi z przerzutami lub nieoperacyjnego zaawansowanego miejscowo ER-dodatniego/HER2-ujemnego. Ocena stanu ER i HER2 zgodnie z lokalną oceną. Histologicznie potwierdzony pierwotny ER+ (ocena Allreda 3/8 lub wyższa lub wybarwienie w >1% komórek nowotworowych) i HER2- (immunohistochemia 0/1+ lub ujemny w hybrydyzacji in situ) rak piersi określony przez lokalne laboratorium.
2. Bądź gotów wyrazić zgodę na przesłanie archiwalnej próbki tkanki guza (z zaawansowanej choroby) do Royal Marsden w celu przyszłego przeglądu podczas badań przesiewowych. Pacjenci bez biopsji przerzutów mogą być kwalifikowani, jeśli dostępny jest archiwalny guz z pierwotnego guza piersi, ale tylko po omówieniu z głównym badaczem.
3. Wcześniej leczony nie więcej niż jedną linią chemioterapii z powodu zaawansowanej choroby.
4. Pacjenci kwalifikujący się zgodnie ze standardem opieki do leczenia fulwestrantem w skojarzeniu z inhibitorem CDK4/6 (abemacyklibem, palbocyklibem lub rybocyklibem).
5. Pacjenci muszą otrzymać wcześniej co najmniej jedną linię terapii hormonalnej z powodu zaawansowanej choroby i progresja choroby w ciągu 1 miesiąca od zaprzestania wcześniejszej terapii hormonalnej z powodu zaawansowanej choroby lub w ciągu 12 miesięcy od zakończenia hormonalnej terapii adjuwantowej lub nawrót choroby.
6. Mierzalna choroba (RECIST 1.1) lub możliwa do oceny choroba kości (lityczna lub mieszana lityczna stwardnienie rozsiane).
7. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0,1 lub 2.
8. Szacunkowa długość życia co najmniej 3 miesiące.

9. Odpowiednia czynność szpiku kostnego, nerek i wątroby w ciągu 14 dni przed pierwszym badanym lekiem w dniu 1 cyklu 1, zdefiniowana w następujący sposób:

   1. Neutrofile (ANC ≥ 1500/μl), hemoglobina ≥9 g/dl, liczba płytek krwi ≥100 000/μl
   2. Albumina surowicy ≥3 g/dl
   3. Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN), z następującym wyjątkiem: pacjenci z rozpoznanym zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny w surowicy wynosi ≤3 x GGN, mogą zostać włączeni
   4. AspAT i ALT ≤2,5 x GGN, z następującym wyjątkiem: pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby lub kości mogą mieć AspAT i ALT ≤5 x GGN.
   5. ALP ≤2 x GGN, z następującymi wyjątkami: ALP u pacjentów ze stwierdzonym zajęciem wątroby może wynosić ≤5 x GGN, u pacjentów ze stwierdzonym zajęciem kości ALP ≤7 x GGN
   6. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x GGN lub klirens kreatyniny ≥50 ml/min na podstawie oszacowania współczynnika przesączania kłębuszkowego Cockcrofta-Gaulta.
   7. INR <1,5 x GGN i aPTT <1,5 x GGN. Pacjenci wymagający formalnego leczenia przeciwzakrzepowego powinni otrzymywać heparynę drobnocząsteczkową lub bezpośredni doustny lek przeciwzakrzepowy.
10. Glukoza na czczo ≤150 mg/dl i HbA1c ≤7,5%.
11. Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego (kobiety w wieku rozrodczym).
12. Pacjentki mogące mieć dzieci muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwóch wysoce skutecznych metod antykoncepcji przez cały czas trwania badania oraz przez 2 lata po podaniu ostatniej dawki fulwestrantu i co najmniej dwa lata po podaniu ostatniej dawki. Pacjentki muszą dodatkowo wyrazić zgodę na powstrzymanie się od oddawania komórek jajowych w tym okresie.
13. Podpisana i opatrzona datą świadoma zgoda.
14. Pacjenci chętni i zdolni do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur.
15. Pacjentki przed menopauzą lub w okresie okołomenopauzalnym muszą być leczone agonistą GnRH, rozpoczynając co najmniej 7 dni przed 1. dniem cyklu 1 i kontynuując co 28 dni przez cały czas trwania leczenia w ramach badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejszy fulwestrant i inhibitor CDK4/6 (abemacyklib, palbocyklib lub rybocyklib) w dowolnej sytuacji.
2. Wcześniejsze zastosowanie inhibitora AKT (dowolne ustawienie).
3. Historia zespołu złego wchłaniania lub innego stanu, który mógłby zakłócać wchłanianie dojelitowe lub powodować niezdolność lub niechęć do połykania tabletek.
4. Chemioterapia ogólnoustrojowa w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania.
5. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni lub radioterapia w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania.
6. Pacjenci z rozpoznaną chorobą opon mózgowo-rdzeniowych, objawowymi przerzutami do mózgu wymagającymi leczenia steroidami, nieleczonymi przerzutami do mózgu lub uciskiem rdzenia kręgowego.

7. Klinicznie istotna, niekontrolowana choroba serca i/lub nieprawidłowa repolaryzacja serca, w tym którekolwiek z poniższych:

   1. Historia dusznicy bolesnej, objawowego zapalenia osierdzia, pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) lub zawału mięśnia sercowego w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania.
   2. Znana (udokumentowana) kardiomiopatia, tj. znana frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% (ECHO lub MUGA nie są specjalnie potrzebne w tym badaniu).
   3. Objawowa niewydolność serca w wywiadzie (klasa II-IV wg NYHA lub LVEF <50%), niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, zaburzenia rytmu serca, w tym migotanie przedsionków wymagające leczenia, znaczna/objawowa bradykardia, zespół wydłużonego odstępu QT, idiopatyczny wywiad nagłych zgonów w rodzinie lub wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT lub którekolwiek z poniższych: incydent naczyniowo-mózgowy lub przejściowy atak niedokrwienny w ciągu 12 miesięcy; znane czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT lub Torsade de Pointes; Nieskorygowana hipomagnezemia lub hipokaliemia stopnia 3. lub wyższego; Skurczowe ciśnienie krwi (SBP) >160 mmHg lub <90 mmHg; Bradykardia (częstość akcji serca <50 w spoczynku) na podstawie EKG (na podstawie średniej z 3 EKG) lub tętna; W badaniu przesiewowym QTcF >470 w badaniu przesiewowym EKG (na podstawie średniej z 3 EKG).
8. Zapalenie płuc, śródmiąższowa choroba płuc lub zwłóknienie płuc.
9. Cukrzyca typu I lub II wymagająca podawania insuliny.
10. Stosowanie leków, które są znanymi silnymi induktorami lub inhibitorami cytochromu P450 3A w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania w fazie eliminacji (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
11. Znana choroba związana z HIV lub AIDS.
12. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.

13. Znany dodatni wynik testu HBV lub HCV wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję

    1. Kwalifikują się pacjenci z przebytym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu HBsAg i dodatni wynik testu na przeciwciała przeciwko rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B [HBcAb], któremu towarzyszy ujemny wynik testu HBV DNA).
    2. Pacjenci z dodatnim wynikiem na przeciwciała HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność RNA HCV.
14. Klinicznie istotna choroba wątroby odpowiadająca klasie B lub C Child-Pugh.
15. Podanie żywej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania.
16. Rozpoznanie innego nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ piersi lub szyjki macicy.
17. Uczestnictwo w innych badaniach obejmujących badane leki w ciągu 4 tygodni przed przystąpieniem do badania i/lub w trakcie udziału w badaniu.
18. Utrzymująca się toksyczność związana z wcześniejszą terapią > stopnia 1 (z wyjątkiem stabilnej neuropatii obwodowej stopnia 2 lub łysienia stopnia 2).
19. Inny ciężki ostry lub przewlekły stan chorobowy, w tym zapalenie okrężnicy, choroba zapalna jelit, stan psychiczny, niedawne lub aktywne myśli lub zachowania samobójcze, schyłkowa niewydolność nerek podczas hemodializy lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanych produktów lub mogą zakłócać interpretację wyników i, w ocenie badacza, spowodowałyby nieodpowiednie włączenie pacjenta do badania.
20. Radioterapia (inna niż radioterapia paliatywna przerzutów do kości) jako terapia przeciwnowotworowa w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
21. Naświetlanie paliatywne przerzutów do kości w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
22. Alergia lub nadwrażliwość na składniki ipatasertybu, palbocyklibu lub fulwestrantu.
23. Pacjenci mogący mieć dzieci, którzy nie chcą lub nie mogą stosować 2 wysoce skutecznych metod antykoncepcji¹ w czasie trwania badania i przez co najmniej 60 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu. Pacjentka w ciąży lub karmiąca piersią.
24. Konieczność przewlekłej terapii kortykosteroidami w dawce >10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innych przeciwzapalnych kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych w przypadku choroby przewlekłej.