Fulvestranto, Ipatasertibe e Inibição de CDK4/6 em Pacientes com Câncer de Mama Metastático ER+/HER2- Sem Supressão de ctDNA (FAIM)

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico histológico de câncer de mama metastático ou inoperável localmente avançado ER positivo/HER2 negativo. Avaliação do status de ER e HER2 de acordo com a avaliação local. Câncer de mama ER+ primário histologicamente comprovado (escore de Allred 3/8 ou superior, ou coloração em >1% das células cancerígenas) e HER2- (imuno-histoquímica 0/1+ ou negativo por hibridação in situ), conforme determinado pelo laboratório local.
2. Estar disposto a consentir que uma amostra de tecido tumoral de arquivo (de doença avançada) seja solicitada para transferência para o Royal Marsden para revisão futura durante a triagem do estudo. Pacientes sem uma biópsia metastática podem ser elegíveis se o tumor de arquivo do tumor primário da mama estiver disponível, mas somente após discussão com o Investigador Chefe.
3. Anteriormente tratado com não mais do que uma linha anterior de quimioterapia para doença avançada.
4. Pacientes elegíveis de acordo com o padrão de tratamento para fulvestranto em combinação com um inibidor de CDK4/6 (abemaciclibe, palbociclibe ou ribociclibe).
5. Os pacientes devem ter recebido pelo menos uma linha anterior de terapia hormonal para doença avançada e progredido em ou dentro de 1 mês após a interrupção da terapia endócrina anterior para doença avançada, ou recaída em ou dentro de 12 meses após a conclusão da terapia endócrina adjuvante.
6. Doença mensurável (RECIST 1.1) ou doença óssea avaliável (lítica ou lítica esclerótica mista).
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0,1 ou 2.
8. Expectativa de vida estimada de pelo menos 3 meses.

9. Função adequada da medula óssea, renal e hepática dentro de 14 dias antes do primeiro tratamento do estudo no Dia 1 do Ciclo 1, definido pelo seguinte:

   1. Neutrófilos (ANC ≥ 1500/μL), Hemoglobina ≥9 g/dL, Contagem de plaquetas ≥100.000/μL
   2. Albumina sérica ≥3 g/dL
   3. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x o limite superior do normal (LSN), com a seguinte exceção: pacientes com síndrome de Gilbert conhecida que apresentam bilirrubina sérica ≤3 x LSN podem ser inscritos
   4. AST e ALT ≤2,5 x LSN, com a seguinte exceção: pacientes com metástases hepáticas ou ósseas documentadas podem ter AST e ALT ≤5 x LSN.
   5. ALP ≤2 x LSN, com as seguintes exceções: pacientes com envolvimento hepático conhecido podem ter ALP ≤5 x LSN, pacientes com envolvimento ósseo conhecido podem ter ALP ≤7 x LSN
   6. Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN ou depuração de creatinina ≥50 mL/min com base na estimativa da taxa de filtração glomerular de Cockcroft-Gault.
   7. INR <1,5 x LSN e aPTT <1,5 x LSN. Os pacientes que necessitam de anticoagulação formal devem receber heparina de baixo peso molecular ou um anticoagulante oral direto.
10. Glicemia de jejum ≤150mg/dL e HbA1c ≤7,5%.
11. Teste de gravidez sérico negativo na triagem (mulheres com potencial para engravidar).
12. As pacientes que podem ter filhos devem concordar em usar dois métodos contraceptivos altamente eficazes durante todo o estudo e por 2 anos após a última dose de fulvestranto e pelo menos dois anos após a última dose. Além disso, os pacientes devem concordar em não doar óvulos durante esse período.
13. Consentimento informado assinado e datado.
14. Pacientes dispostos e capazes de cumprir consultas agendadas, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos.
15. Pacientes na pré/perimenopausa devem ser tratadas com agonista de GnRH começando pelo menos 7 dias antes do Dia 1 do Ciclo 1 e continuando a cada 28 dias durante o tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Fulvestranto anterior e inibidor de CDK4/6 (abemaciclibe, palbociclibe ou ribociclibe) em qualquer situação.
2. Uso prévio de inibidor de AKT (qualquer configuração).
3. História de síndrome de má absorção ou outra condição que interfira na absorção enteral ou resulte na incapacidade ou falta de vontade de engolir comprimidos.
4. Quimioterapia sistêmica dentro de 14 dias antes da entrada no estudo.
5. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas ou radioterapia dentro de 14 dias antes da entrada no estudo.
6. Pacientes com doença leptomeníngea conhecida, metástases cerebrais sintomáticas que requerem esteróides, metástases cerebrais não tratadas ou compressão da medula espinhal.

7. Doença cardíaca descontrolada clinicamente significativa e/ou anormalidade da repolarização cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

   1. Histórico de angina pectoris, pericardite sintomática, enxerto de revascularização do miocárdio (CABG) ou infarto do miocárdio nos 12 meses anteriores à entrada no estudo.
   2. Cardiomiopatia conhecida (documentada), ou seja, fração de ejeção do ventrículo esquerdo conhecida (LVEF) < 50% (ECO ou MUGA não são necessários especificamente para este estudo).
   3. História de insuficiência cardíaca sintomática (NYHA classe II-IV ou FEVE <50%), hipertensão não controlada, disritmia cardíaca incluindo fibrilação atrial que requer medicação, bradicardia significativa/sintomática, síndrome do QT longo, história familiar de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congênito ou qualquer um dos seguintes: acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório em 12 meses; fatores de risco conhecidos para prolongamento do intervalo QT ou Torsade's de Pointes; Hipomagnesemia ou hipocalemia não corrigida de Grau 3 ou superior; Pressão Arterial Sistólica (PAS) >160 mmHg ou <90 mmHg; Bradicardia (frequência cardíaca <50 em repouso), por ECG (com base na média de 3 ECGs) ou pulso; Na triagem, QTcF >470 ECG de triagem (com base em uma média de 3 ECGs).
8. Pneumonite, doença pulmonar intersticial ou fibrose pulmonar.
9. Diabetes tipo I ou II que requer insulina.
10. Uso de medicamentos que são indutores ou inibidores potentes conhecidos do citocromo P450 3A dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas de eliminação (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo.
11. Doença conhecida relacionada ao HIV ou AIDS.
12. Infecção ativa que requer terapia sistêmica.

13. Teste de HBV ou HCV positivo conhecido indicando infecção aguda ou crônica

    1. Pacientes com infecção anterior pelo vírus da hepatite B (HBV) ou infecção por HBV resolvida (definida como tendo um teste de HBsAg negativo e um teste positivo de anticorpo core da hepatite B [HBcAb], acompanhado por um teste de DNA de HBV negativo) são elegíveis.
    2. Os pacientes positivos para anticorpos de HCV são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para RNA de HCV.
14. Doença hepática clinicamente significativa compatível com Child Pugh classe B ou C.
15. Administração de uma vacina viva dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo.
16. Diagnóstico de outra malignidade dentro de 5 anos, exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, ou carcinoma in situ de mama ou colo do útero.
17. Participação em outros estudos envolvendo drogas experimentais dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo e/ou durante a participação no estudo.
18. Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior > Grau 1 (exceto para neuropatia periférica estável grau 2 ou alopecia grau 2).
19. Outra condição médica aguda ou crônica grave, incluindo colite, doença inflamatória intestinal, condição psiquiátrica, ideação ou comportamento suicida recente ou ativo, doença renal em estágio terminal em hemodiálise ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração de produtos sob investigação ou pode interferir na interpretação dos resultados e, na opinião do investigador, tornaria a entrada do paciente inadequada no estudo.
20. Radioterapia (exceto radiação paliativa para metástases ósseas) como terapia de câncer dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.
21. Radiação paliativa para metástases ósseas dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo.
22. Alergia ou hipersensibilidade aos componentes do ipatasertib, palbociclib ou fulvestrant.
23. Pacientes capazes de ter filhos que não desejam ou não podem usar 2 métodos altamente eficazes¹ de contracepção durante o estudo e por pelo menos 60 dias após a última dose do produto sob investigação. Paciente grávida ou amamentando.
24. Necessidade de corticoterapia crônica de >10 mg de prednisona por dia ou uma dose equivalente de outros corticosteróides anti-inflamatórios ou imunossupressores para uma doença crônica.