Ингибирование фулвестранта, ипатасертиба и CDK4/6 у пациентов с метастатическим ER+/HER2- раком молочной железы без подавления цДНК (FAIM)

Критерии включения:

1. Гистологический диагноз метастатического или неоперабельного местно-распространенного ER-положительного/HER2-негативного рака молочной железы. Оценка статуса ER и HER2 в соответствии с местной оценкой. Гистологически подтвержденный первичный ER+ (оценка по Оллреду 3/8 или выше или окрашивание в >1% раковых клеток) и HER2- (иммуногистохимия 0/1+ или отрицательный результат при гибридизации in situ) рак молочной железы, определенный в местной лаборатории.
2. Будьте готовы дать согласие на получение архивного образца опухолевой ткани (распространенного заболевания), который будет запрошен для передачи в Royal Marsden для будущего рассмотрения во время скрининга исследования. Пациенты без метастатической биопсии могут иметь право на участие, если имеется архивная опухоль из первичной опухоли молочной железы, но только после обсуждения с главным исследователем.
3. Ранее лечились не более чем одной предшествующей линией химиотерапии по поводу распространенного заболевания.
4. Пациенты, отвечающие требованиям стандарта лечения для фулвестранта в комбинации с ингибитором CDK4/6 (абемациклиб, палбоциклиб или рибоциклиб).
5. Пациенты должны пройти по крайней мере одну предшествующую линию гормональной терапии по поводу распространенного заболевания и прогрессировать в течение или в течение 1 месяца после прекращения предшествующей эндокринной терапии по поводу распространенного заболевания, или иметь рецидив во время или в течение 12 месяцев после завершения адъювантной эндокринной терапии.
6. Поддающееся измерению заболевание (RECIST 1.1) или поддающееся оценке заболевание костей (литический или смешанный литический склеротический).
7. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0,1 или 2.
8. Предполагаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев.

9. Адекватная функция костного мозга, почек и печени в течение 14 дней до первого исследуемого лечения в 1-й день цикла 1, определяемая следующим образом:

   1. Нейтрофилы (ANC ≥ 1500/мкл), гемоглобин ≥9 г/дл, количество тромбоцитов ≥100 000/мкл
   2. Сывороточный альбумин ≥3 г/дл
   3. Общий билирубин ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН), за следующим исключением: могут быть включены пациенты с известным синдромом Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке ≤3 x ВГН
   4. АСТ и АЛТ ≤2,5 х ВГН, за следующим исключением: пациенты с подтвержденными метастазами в печень или кости могут иметь АСТ и АЛТ ≤5 х ВГН.
   5. ЩФ ≤2 x ВГН, за следующими исключениями: у пациентов с известным поражением печени может быть ЩФ ≤5 x ВГН, у пациентов с известным поражением костей может быть ЩФ ≤7 x ВГН
   6. Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ULN или клиренс креатинина ≥50 мл/мин на основании оценки скорости клубочковой фильтрации Кокрофта-Голта.
   7. МНО <1,5 х ВГН и АЧТВ <1,5 х ВГН. Пациенты, нуждающиеся в формальной антикоагулянтной терапии, должны получать либо низкомолекулярный гепарин, либо прямой пероральный антикоагулянт.
10. Глюкоза натощак ≤150 мг/дл и HbA1c ≤7,5%.
11. Отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге (женщины детородного возраста).
12. Пациентки, способные иметь детей, должны дать согласие на использование двух высокоэффективных методов контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 2 лет после приема последней дозы фулвестранта и не менее двух лет после приема последней дозы. Пациенты должны дополнительно согласиться воздержаться от донорства яйцеклеток в этот период.
13. Подписанное и датированное информированное согласие.
14. Пациенты, желающие и способные соблюдать запланированные визиты, планы лечения, лабораторные анализы и другие процедуры.
15. Пациентов в пре/перименопаузе следует лечить агонистом ГнРГ, начиная не менее чем за 7 дней до 1-го дня цикла 1 и продолжая каждые 28 дней в течение всего периода лечения.

Критерий исключения:

1. Предыдущий фулвестрант и ингибитор CDK4/6 (абемациклиб, палбоциклиб или рибоциклиб) в любых условиях.
2. Предшествующее использование ингибитора AKT (любой режим).
3. Синдром мальабсорбции в анамнезе или другое состояние, которое может препятствовать энтеральному всасыванию или приводит к неспособности или нежеланию глотать таблетки.
4. Системная химиотерапия в течение 14 дней до включения в исследование.
5. Серьезная операция в течение 4 недель или лучевая терапия в течение 14 дней до включения в исследование.
6. Пациенты с известным лептоменингеальным заболеванием, симптоматическими метастазами в головной мозг, требующими назначения стероидов, нелеченными метастазами в головной мозг или компрессией спинного мозга.

7. Клинически значимое, неконтролируемое заболевание сердца и/или нарушение сердечной реполяризации, включая любое из следующего:

   1. История стенокардии, симптоматического перикардита, коронарного шунтирования (АКШ) или инфаркта миокарда в течение 12 месяцев до включения в исследование.
   2. Известная (задокументированная) кардиомиопатия, то есть известная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% (ЭХО или MUGA не требуются специально для этого исследования).
   3. Симптоматическая сердечная недостаточность в анамнезе (класс NYHA II-IV или ФВ ЛЖ <50%), неконтролируемая артериальная гипертензия, сердечная аритмия, включая мерцательную аритмию, требующую медикаментозного лечения, выраженная/симптоматическая брадикардия, синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез идиопатической внезапной смерти или врожденный синдром удлиненного интервала QT или любое из следующего: нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака в течение 12 месяцев; известные факторы риска удлинения интервала QT или синдрома Torsade de Pointes; Некорригированная гипомагниемия или гипокалиемия 3 степени или выше; Систолическое артериальное давление (САД) >160 мм рт.ст. или <90 мм рт.ст.; Брадикардия (частота сердечных сокращений <50 в покое), по ЭКГ (на основе среднего значения 3 ЭКГ) или по пульсу; При скрининге QTcF>470 на скрининговой ЭКГ (на основе среднего значения 3 ЭКГ).
8. Пневмонит, интерстициальное заболевание легких или легочный фиброз.
9. Диабет I или II типа, требующий инсулина.
10. Использование препаратов, которые известны как мощные индукторы или ингибиторы цитохрома P450 3A, в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы исследуемого препарата.
11. Известное заболевание, связанное с ВИЧ или СПИДом.
12. Активная инфекция, требующая системной терапии.

13. Известный положительный тест на HBV или HCV, указывающий на острую или хроническую инфекцию

    1. Пациенты с перенесенной инфекцией вируса гепатита В (HBV) или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие отрицательного теста на HBsAg и положительного теста на ядерные антитела к гепатиту B [HBcAb] в сочетании с отрицательным тестом на ДНК HBV) имеют право на участие.
    2. Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС имеют право на участие только в том случае, если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на РНК ВГС.
14. Клинически значимое заболевание печени, соответствующее классу B или C по Чайлд-Пью.
15. Введение живой вакцины в течение 4 недель до включения в исследование.
16. Диагноз других злокачественных новообразований в течение 5 лет, за исключением адекватно леченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или карциномы in situ молочной железы или шейки матки.
17. Участие в других исследованиях с использованием исследуемых препаратов в течение 4 недель до включения в исследование и/или во время участия в исследовании.
18. Персистирующая токсичность, связанная с предшествующей терапией >1 степени (за исключением стабильной периферической нейропатии 2 степени или алопеции 2 степени).
19. Другое тяжелое острое или хроническое заболевание, включая колит, воспалительное заболевание кишечника, психическое заболевание, недавние или активные суицидальные мысли или поведение, терминальная стадия почечной недостаточности на гемодиализе или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемых продуктов. или может помешать интерпретации результатов и, по мнению исследователя, сделает запись пациента в исследование неприемлемой.
20. Лучевая терапия (кроме паллиативного облучения костных метастазов) в качестве терапии рака в течение 4 недель до начала исследуемого лечения.
21. Паллиативное облучение костных метастазов в течение 2 недель до начала исследуемого лечения.
22. Аллергия или гиперчувствительность к компонентам ипатасертиба, палбоциклиба или фулвестранта.
23. Пациенты, способные иметь детей, которые не желают или не могут использовать 2 высокоэффективных метода(ов)¹ контрацепции в течение всего периода исследования и в течение как минимум 60 дней после приема последней дозы исследуемого продукта. Пациентка беременна или кормит грудью.
24. Необходимость хронической терапии кортикостероидами > 10 мг преднизолона в день или эквивалентной дозы других противовоспалительных кортикостероидов или иммунодепрессантов при хроническом заболевании.