Fulvestrant-, Ipatasertib- og CDK4/6-hæmning hos metastaserende ER+/HER2-brystkræftpatienter uden ctDNA-suppression (FAIM)

Inklusionskriterier:

1. Histologisk diagnose af metastatisk eller inoperabel lokalt fremskreden ER positiv/HER2 negativ brystkræft. Vurdering af ER- og HER2-status i henhold til lokal vurdering. Histologisk dokumenteret primær ER+ (Allred-score 3/8 eller højere, eller farvning i >1 % af cancercellerne) og HER2- (immunhistokemi 0/1+ eller negativ ved in situ hybridisering) brystkræft som bestemt af lokalt laboratorium.
2. Vær villig til at give samtykke til, at en arkival tumorvævsprøve (af fremskreden sygdom) anmodes om overførsel til Royal Marsden til fremtidig gennemgang under undersøgelsesscreening. Patienter uden en metastatisk biopsi kan være berettiget, hvis arkivtumor fra den primære brysttumor er tilgængelig, men kun efter drøftelse med den ansvarlige efterforsker.
3. Tidligere behandlet med ikke mere end én tidligere linje af kemoterapi for fremskreden sygdom.
4. Patienter, der ifølge standarden for pleje er kvalificerede til fulvestrant i kombination med en CDK4/6-hæmmer (abemaciclib, palbociclib eller ribociclib).
5. Patienter skal have modtaget mindst én tidligere linje med hormonbehandling for fremskreden sygdom og udviklet sig på eller inden for 1 måned efter at have stoppet tidligere endokrin behandling for fremskreden sygdom, eller haft tilbagefald på eller inden for 12 måneder efter afsluttet adjuverende endokrin behandling.
6. Målbar sygdom (RECIST 1.1) eller vurderebar knoglesygdom (lytisk eller blandet lytisk sklerotisk).
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0,1 eller 2.
8. Estimeret forventet levetid på mindst 3 måneder.

9. Tilstrækkelig knoglemarvs-, nyre- og leverfunktion inden for 14 dage før den første undersøgelsesbehandling på dag 1 i cyklus 1, defineret ved følgende:

   1. Neutrofiler (ANC ≥ 1500/μL), Hæmoglobin ≥9 g/dL, Trombocyttal ≥100.000/μL
   2. Serumalbumin ≥3 g/dL
   3. Total bilirubin ≤1,5 ​​x den øvre normalgrænse (ULN), med følgende undtagelse: Patienter med kendt Gilbert syndrom, som har serumbilirubin ≤3 x ULN, kan blive indskrevet
   4. ASAT og ALAT ≤2,5 x ULN, med følgende undtagelse: patienter med dokumenterede lever- eller knoglemetastaser kan have ASAT og ALAT ≤5 x ULN.
   5. ALP ≤2 x ULN, med følgende undtagelser: patienter med kendt leverpåvirkning kan have ALP ≤5 x ULN, patienter med kendt knoglepåvirkning kan have ALP ≤7 x ULN
   6. Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller kreatininclearance ≥50 ml/min på basis af Cockcroft-Gaults glomerulære filtrationshastighedestimering.
   7. INR <1,5 x ULN og aPTT <1,5 x ULN. Patienter, der har behov for formel antikoagulering, bør enten have lavmolekylært heparin eller et direkte oralt antikoagulant.
10. Fastende glukose ≤150 mg/dL og HbA1c ≤7,5 %.
11. Negativ serumgraviditetstest ved screening (kvinder i den fødedygtige alder).
12. Patienter, der kan få børn, skal acceptere at bruge to meget effektive præventionsmetoder gennem hele undersøgelsen og i 2 år efter sidste dosis af fulvestrant og mindst to år efter sidste dosis. Patienter skal desuden acceptere at afstå fra at donere æg i denne periode.
13. Underskrevet og dateret informeret samtykke.
14. Patienter, der er villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorietests og andre procedurer.
15. Præ-/perimenopausale patienter skal behandles med GnRH-agonist begyndende mindst 7 dage før dag 1 i cyklus 1 og fortsætter hver 28. dag i undersøgelsesbehandlingens varighed.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere fulvestrant og CDK4/6-hæmmer (abemaciclib, palbociclib eller ribociclib) i enhver indstilling.
2. Før brug af AKT-hæmmer (enhver indstilling).
3. Anamnese med malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der ville forstyrre enteral absorption eller resulterer i manglende evne eller vilje til at sluge piller.
4. Systemisk kemoterapi inden for 14 dage før studiestart.
5. Større operation inden for 4 uger eller strålebehandling inden for 14 dage før studiestart.
6. Patienter med kendt leptomeningeal sygdom, symptomatiske hjernemetastaser, der kræver steroider, ubehandlede hjernemetastaser eller rygmarvskompression.

7. Klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom og/eller hjerterepolariseringsabnormitet, herunder et af følgende:

   1. Anamnese med angina pectoris, symptomatisk pericarditis, koronararterie-bypassgraft (CABG) eller myokardieinfarkt inden for 12 måneder før studiestart.
   2. Kendt (dokumenteret) kardiomyopati, dvs. kendt venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % (ECHO eller MUGA er ikke nødvendigt specifikt til dette forsøg).
   3. Anamnese med symptomatisk hjerteinsufficiens (NYHA klasse II-IV eller LVEF <50 %), ukontrolleret hypertension, hjerterytmeforstyrrelser inklusive atrieflimren, der kræver medicin, signifikant/symptomatisk bradykardi, langt QT-syndrom, familiehistorie med idiopatisk pludselig død eller medfødt lang QT-syndrom eller nogen af ​​følgende: cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald inden for 12 måneder; kendte risikofaktorer for forlænget QT-interval eller Torsades de Pointes; Ukorrigeret hypomagnesiæmi eller hypokaliæmi af grad 3 eller højere; systolisk blodtryk (SBP) >160 mmHg eller <90 mmHg; Bradykardi (puls <50 i hvile), ved EKG (baseret på et gennemsnit på 3 EKG'er) eller puls; Ved screening, QTcF >470 screenings-EKG (baseret på et gennemsnit på 3 EKG'er).
8. Pneumonitis, interstitiel lungesygdom eller lungefibrose.
9. Type I eller II diabetes, der kræver insulin.
10. Brug af lægemidler, der er kendte potente cytokrom P450 3A-inducere eller hæmmere inden for 2 uger eller 5 eliminationshalveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
11. Kendt HIV eller AIDS-relateret sygdom.
12. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.

13. Kendt positiv HBV- eller HCV-test, der indikerer akut eller kronisk infektion

    1. Patienter med tidligere hepatitis B virus (HBV) infektion eller løst HBV infektion (defineret som at have en negativ HBsAg test og en positiv hepatitis B kerne antistof [HBcAb] test, ledsaget af en negativ HBV DNA test) er kvalificerede.
    2. Patienter, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-RNA.
14. Klinisk signifikant leversygdom i overensstemmelse med Child Pugh klasse B eller C.
15. Administration af en levende vaccine inden for 4 uger før studiestart.
16. Diagnose af anden malignitet inden for 5 år, bortset fra tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft, eller carcinom in situ i brystet eller livmoderhalsen.
17. Deltagelse i andre undersøgelser, der involverer forsøgslægemidler inden for 4 uger før studiestart og/eller under undersøgelsesdeltagelse.
18. Vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling >grad 1 (undtagen stabil perifer neuropati grad 2 eller alopeci grad 2).
19. Anden alvorlig akut eller kronisk medicinsk tilstand, herunder colitis, inflammatorisk tarmsygdom, psykiatrisk tilstand, nylige eller aktive selvmordstanker eller -adfærd, eller nyresygdom i slutstadiet under hæmodialyse, eller laboratorieabnormitet, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesprodukter eller kan interferere med fortolkningen af ​​resultater og, efter investigatorens vurdering, ville gøre patienten upassende i undersøgelsen.
20. Strålebehandling (bortset fra palliativ stråling til knoglemetastaser) som kræftbehandling inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
21. Palliativ stråling til knoglemetastaser inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
22. Allergi eller overfølsomhed over for komponenter af ipatasertib, palbociclib eller fulvestrant.
23. Patienter, der er i stand til at få børn, som ikke er villige eller ude af stand til at bruge 2 yderst effektive præventionsmetode(r)¹ i hele undersøgelsens varighed og i mindst 60 dage efter den sidste dosis af forsøgsproduktet. Patient gravid eller ammende.
24. Behov for kronisk kortikosteroidbehandling på >10 mg prednison om dagen eller en tilsvarende dosis af andre antiinflammatoriske kortikosteroider eller immunsuppressiva ved en kronisk sygdom.