Inhibition du fulvestrant, de l'ipatasertib et de CDK4/6 chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique ER+/HER2- sans suppression de l'ADNct (FAIM)

Critère d'intégration:

1. Diagnostic histologique de cancer du sein métastatique ou inopérable localement avancé ER positif/HER2 négatif. Évaluation du statut ER et HER2 selon l'évaluation locale. Cancer du sein primaire ER+ prouvé histologiquement (score Allred 3/8 ou plus, ou coloration dans > 1 % des cellules cancéreuses) et HER2- (immunohistochimie 0/1+ ou négatif par hybridation in situ), tel que déterminé par le laboratoire local.
2. Être disposé à consentir à ce qu'un échantillon de tissu tumoral d'archives (de maladie avancée) soit demandé pour transfert au Royal Marsden pour un examen futur lors de la sélection de l'étude. Les patients sans biopsie métastatique peuvent être éligibles si une tumeur archivistique de la tumeur primaire du sein est disponible, mais uniquement après discussion avec l'investigateur en chef.
3. Précédemment traité avec pas plus d'une ligne antérieure de chimiothérapie pour une maladie avancée.
4. Patients éligibles selon le traitement standard pour le fulvestrant en association avec un inhibiteur de CDK4/6 (abemaciclib, palbociclib ou ribociclib).
5. Les patientes doivent avoir reçu au moins une ligne antérieure d'hormonothérapie pour une maladie avancée et avoir progressé pendant ou dans le mois suivant l'arrêt de l'hormonothérapie antérieure pour une maladie avancée, ou avoir rechuté pendant ou dans les 12 mois suivant la fin de l'hormonothérapie adjuvante.
6. Maladie mesurable (RECIST 1.1) ou maladie osseuse évaluable (sclérotique lytique ou lytique mixte).
7. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2.
8. Espérance de vie estimée à au moins 3 mois.

9. Fonctions médullaire, rénale et hépatique adéquates dans les 14 jours précédant le premier traitement à l'étude au jour 1 du cycle 1, définies par les éléments suivants :

   1. Neutrophiles (ANC ≥ 1500/μL), Hémoglobine ≥9 g/dL, Numération plaquettaire ≥100 000/μL
   2. Albumine sérique ≥3 g/dL
   3. Bilirubine totale ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN), à l'exception suivante : les patients atteints du syndrome de Gilbert connu qui ont une bilirubine sérique ≤ 3 x LSN peuvent être inscrits
   4. ASAT et ALT ≤ 2,5 x LSN, à l'exception suivante : les patients présentant des métastases hépatiques ou osseuses documentées peuvent avoir des ASAT et des ALAT ≤ 5 x LSN.
   5. ALP ≤ 2 x LSN, avec les exceptions suivantes : les patients avec une atteinte hépatique connue peuvent avoir une ALP ≤ 5 x LSN, les patients avec une atteinte osseuse connue peuvent avoir une ALP ≤ 7 x LSN
   6. Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min sur la base de l'estimation du débit de filtration glomérulaire de Cockcroft-Gault.
   7. INR <1,5 x LSN et aPTT <1,5 x LSN. Les patients nécessitant une anticoagulation formelle doivent recevoir soit de l'héparine de bas poids moléculaire, soit un anticoagulant oral direct.
10. Glycémie à jeun ≤150mg/dL et HbA1c ≤7,5%.
11. Test de grossesse sérique négatif lors du dépistage (femmes en âge de procréer).
12. Les patientes capables d'avoir des enfants doivent accepter d'utiliser deux méthodes de contraception hautement efficaces tout au long de l'étude et pendant 2 ans après la dernière dose de fulvestrant et au moins deux ans après la dernière dose. Les patients doivent en outre accepter de s'abstenir de donner des ovules pendant cette période.
13. Consentement éclairé signé et daté.
14. Les patients désireux et capables de se conformer aux visites prévues, aux plans de traitement, aux tests de laboratoire et à d'autres procédures.
15. Les patientes pré/périménopausées doivent être traitées avec un agoniste de la GnRH en commençant au moins 7 jours avant le jour 1 du cycle 1 et en continuant tous les 28 jours pendant la durée du traitement à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Antécédents de fulvestrant et d'inhibiteur de CDK4/6 (abemaciclib, palbociclib ou ribociclib) dans n'importe quel contexte.
2. Utilisation préalable d'un inhibiteur AKT (tout réglage).
3. Antécédents de syndrome de malabsorption ou d'une autre affection qui interférerait avec l'absorption entérale ou entraînerait l'incapacité ou la réticence à avaler des pilules.
4. Chimiothérapie systémique dans les 14 jours précédant l'entrée à l'étude.
5. Chirurgie majeure dans les 4 semaines ou radiothérapie dans les 14 jours précédant l'entrée à l'étude.
6. Patients atteints d'une maladie leptoméningée connue, de métastases cérébrales symptomatiques nécessitant des stéroïdes, de métastases cérébrales non traitées ou d'une compression de la moelle épinière.

7. Maladie cardiaque cliniquement significative et non contrôlée et/ou anomalie de la repolarisation cardiaque, y compris l'un des éléments suivants :

   1. Antécédents d'angine de poitrine, de péricardite symptomatique, de pontage aortocoronarien (CABG) ou d'infarctus du myocarde dans les 12 mois précédant l'entrée à l'étude.
   2. Cardiomyopathie connue (documentée), c'est-à-dire fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) connue < 50 % (ECHO ou MUGA non nécessaires spécifiquement pour cet essai).
   3. Antécédents d'insuffisance cardiaque symptomatique (NYHA classe II-IV ou FEVG < 50 %), hypertension non contrôlée, troubles du rythme cardiaque, y compris fibrillation auriculaire nécessitant des médicaments, bradycardie importante/symptomatique, syndrome du QT long, antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou syndrome du QT long congénital ou l'un des éléments suivants : accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire dans les 12 mois ; facteurs de risque connus d'allongement de l'intervalle QT ou de torsades de pointes ; Hypomagnésémie ou hypokaliémie non corrigée de grade 3 ou plus ; Pression artérielle systolique (PAS) > 160 mmHg ou <90 mmHg ; Bradycardie (fréquence cardiaque <50 au repos), par ECG (basé sur une moyenne de 3 ECG) ou pouls ; Au dépistage, QTcF> 470 ECG de dépistage (basé sur une moyenne de 3 ECG).
8. Pneumonite, pneumopathie interstitielle ou fibrose pulmonaire.
9. Diabète de type I ou II nécessitant de l'insuline.
10. Utilisation de médicaments connus comme puissants inducteurs ou inhibiteurs du cytochrome P450 3A dans les 2 semaines ou 5 demi-vies d'élimination (selon la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude.
11. Maladie connue liée au VIH ou au SIDA.
12. Infection active nécessitant un traitement systémique.

13. Test VHB ou VHC positif connu indiquant une infection aiguë ou chronique

    1. Les patients ayant déjà été infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) ou résolus (définis comme ayant un test HBsAg négatif et un test positif d'anticorps de base de l'hépatite B [HBcAb], accompagnés d'un test ADN du VHB négatif) sont éligibles.
    2. Les patients positifs pour les anticorps du VHC ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC.
14. Maladie hépatique cliniquement significative compatible avec la classe B ou C de Child Pugh.
15. Administration d'un vaccin vivant dans les 4 semaines précédant l'entrée à l'étude.
16. Diagnostic d'une autre tumeur maligne dans les 5 ans, à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, ou d'un carcinome in situ du sein ou du col de l'utérus.
17. Participation à d'autres études impliquant des médicaments expérimentaux dans les 4 semaines précédant l'entrée à l'étude et / ou pendant la participation à l'étude.
18. Toxicité persistante liée à un traitement antérieur> Grade 1 (sauf pour la neuropathie périphérique stable de grade 2 ou l'alopécie de grade 2).
19. Autre affection médicale aiguë ou chronique grave, y compris colite, maladie intestinale inflammatoire, affection psychiatrique, idées ou comportements suicidaires récents ou actifs, ou insuffisance rénale terminale sous hémodialyse, ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration de produits expérimentaux ou peut interférer avec l'interprétation des résultats et, de l'avis de l'investigateur, rendrait l'entrée du patient inappropriée dans l'étude.
20. Radiothérapie (autre que la radiothérapie palliative des métastases osseuses) comme traitement du cancer dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
21. Radiothérapie palliative des métastases osseuses dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
22. Allergie ou hypersensibilité aux composants de l'ipatasertib, du palbociclib ou du fulvestrant.
23. Patients capables d'avoir des enfants qui ne veulent pas ou ne peuvent pas utiliser 2 méthode(s)¹ de contraception hautement efficaces pendant la durée de l'étude et pendant au moins 60 jours après la dernière dose du produit expérimental. Patiente enceinte ou allaitante.
24. Nécessité d'une corticothérapie chronique > 10 mg de prednisone par jour ou d'une dose équivalente d'autres corticoïdes anti-inflammatoires ou immunosuppresseurs pour une maladie chronique.