Fulvestrant, Ipatasertib og CDK4/6-hemming hos metastaserende ER+/HER2- brystkreftpasienter uten ctDNA-suppresjon (FAIM)

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk diagnose av metastatisk eller inoperabel lokalt avansert ER-positiv/HER2-negativ brystkreft. Vurdering av ER- og HER2-status i henhold til lokal vurdering. Histologisk påvist primær ER+ (Allred score 3/8 eller høyere, eller flekker i >1 % av kreftcellene) og HER2- (immunhistokjemi 0/1+ eller negativ ved in situ hybridisering) brystkreft som bestemt av lokalt laboratorium.
2. Vær villig til å samtykke til at en arkivert tumorvevsprøve (av avansert sykdom) kan bli bedt om overføring til Royal Marsden for fremtidig gjennomgang under studiescreening. Pasienter uten metastatisk biopsi kan være kvalifisert dersom arkivsvulst fra brystsvulsten er tilgjengelig, men kun etter diskusjon med hovedetterforskeren.
3. Tidligere behandlet med ikke mer enn én tidligere linje med kjemoterapi for avansert sykdom.
4. Pasienter kvalifisert i henhold til standard for omsorg for fulvestrant i kombinasjon med en CDK4/6-hemmer (abemaciclib, palbociclib eller ribociclib).
5. Pasienter må ha mottatt minst én tidligere linje med hormonbehandling for avansert sykdom og progredierte på eller innen 1 måned fra avsluttet tidligere endokrin behandling for avansert sykdom, eller fått tilbakefall på eller innen 12 måneder etter fullført adjuvant endokrin behandling.
6. Målbar sykdom (RECIST 1.1) eller vurderbar bensykdom (lytisk eller blandet lytisk sklerotisk).
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0,1 eller 2.
8. Estimert forventet levetid på minst 3 måneder.

9. Tilstrekkelig benmarg-, nyre- og leverfunksjon innen 14 dager før den første studiebehandlingen på dag 1 av syklus 1, definert av følgende:

   1. Nøytrofiler (ANC ≥ 1500/μL), Hemoglobin ≥9 g/dL, antall blodplater ≥100 000/μL
   2. Serumalbumin ≥3 g/dL
   3. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrense (ULN), med følgende unntak: Pasienter med kjent Gilbert-syndrom som har serumbilirubin ≤3 x ULN kan bli registrert
   4. ASAT og ALAT ≤2,5 x ULN, med følgende unntak: pasienter med dokumenterte lever- eller benmetastaser kan ha ASAT og ALAT ≤5 x ULN.
   5. ALP ≤2 x ULN, med følgende unntak: pasienter med kjent leverpåvirkning kan ha ALP ≤5 x ULN, pasienter med kjent beinpåvirkning kan ha ALP ≤7 x ULN
   6. Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller kreatininclearance ≥50 ml/min på grunnlag av Cockcroft-Gault glomerulær filtrasjonshastighetsestimat.
   7. INR <1,5 x ULN og aPTT <1,5 x ULN. Pasienter som trenger formell antikoagulasjon bør få enten lavmolekylært heparin eller et direkte oralt antikoagulasjonsmiddel.
10. Fastende glukose ≤150 mg/dL og HbA1c ≤7,5 %.
11. Negativ serumgraviditetstest ved screening (kvinner i fertil alder).
12. Pasienter som kan få barn må samtykke i å bruke to svært effektive prevensjonsmetoder gjennom hele studien og i 2 år etter siste dose av fulvestrant og minst to år etter siste dose. Pasienter må i tillegg godta å avstå fra å donere egg i denne perioden.
13. Signert og datert informert samtykke.
14. Pasienter som er villige og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplaner, laboratorietester og andre prosedyrer.
15. Pre-/perimenopausale pasienter må behandles med GnRH-agonist som begynner minst 7 dager før dag 1 av syklus 1 og fortsetter hver 28. dag under studiebehandlingens varighet.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere fulvestrant og CDK4/6-hemmer (abemaciclib, palbociclib eller ribociclib) i enhver setting.
2. Tidligere bruk av AKT-hemmer (en hvilken som helst innstilling).
3. Anamnese med malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som ville forstyrre enteral absorpsjon eller resulterer i manglende evne eller vilje til å svelge piller.
4. Systemisk kjemoterapi innen 14 dager før studiestart.
5. Større operasjon innen 4 uker eller strålebehandling innen 14 dager før studiestart.
6. Pasienter med kjent leptomeningeal sykdom, symptomatiske hjernemetastaser som krever steroider, ubehandlede hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon.

7. Klinisk signifikant, ukontrollert hjertesykdom og/eller unormal hjerterepolarisering, inkludert noen av følgende:

   1. Anamnese med angina pectoris, symptomatisk perikarditt, koronar bypassgraft (CABG) eller hjerteinfarkt innen 12 måneder før studiestart.
   2. Kjent (dokumentert) kardiomyopati, dvs. kjent venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % (ECHO eller MUGA er ikke nødvendig spesifikt for denne studien).
   3. Anamnese med symptomatisk hjertesvikt (NYHA klasse II-IV eller LVEF <50 %), ukontrollert hypertensjon, hjerterytmeforstyrrelser inkludert atrieflimmer som krever medisinering, signifikant/symptomatisk bradykardi, langt QT-syndrom, familiehistorie med idiopatisk plutselig død eller medfødt lang QT-syndrom eller noen av følgende: cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep innen 12 måneder; kjente risikofaktorer for forlenget QT-intervall eller Torsades de Pointes; Ukorrigert hypomagnesemi eller hypokalemi av grad 3 eller høyere; systolisk blodtrykk (SBP) >160 mmHg eller <90 mmHg; Bradykardi (hjertefrekvens <50 i hvile), ved EKG (basert på et gjennomsnitt på 3 EKG) eller puls; Ved screening, QTcF >470 screening EKG (basert på et gjennomsnitt på 3 EKG).
8. Pneumonitt, interstitiell lungesykdom eller lungefibrose.
9. Type I eller II diabetes som krever insulin.
10. Bruk av legemidler som er kjente potente cytokrom P450 3A-induktorer eller -hemmere innen 2 uker eller 5 eliminasjonshalveringstider (avhengig av hva som er lengst) før første dose av studiemedikamentet.
11. Kjent HIV eller AIDS-relatert sykdom.
12. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.

13. Kjent positiv HBV- eller HCV-test som indikerer akutt eller kronisk infeksjon

    1. Pasienter med tidligere hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon eller løst HBV-infeksjon (definert som å ha en negativ HBsAg-test og en positiv hepatitt B-kjerneantistofftest [HBcAb], ledsaget av en negativ HBV-DNA-test) er kvalifisert.
    2. Pasienter som er positive for HCV-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV-RNA.
14. Klinisk signifikant leversykdom i samsvar med Child Pugh klasse B eller C.
15. Administrering av en levende vaksine innen 4 uker før studiestart.
16. Diagnose av annen malignitet innen 5 år, bortsett fra tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller plateepitelhudkreft, eller karsinom in situ i brystet eller livmorhalsen.
17. Deltakelse i andre studier som involverer forsøksmedisin(er) innen 4 uker før studiestart og/eller under studiedeltakelse.
18. Vedvarende toksisitet relatert til tidligere behandling > grad 1 (unntatt stabil perifer nevropati grad 2 eller alopecia grad 2).
19. Annen alvorlig akutt eller kronisk medisinsk tilstand, inkludert kolitt, inflammatorisk tarmsykdom, psykiatrisk tilstand, nylig eller aktiv selvmordstanker eller -adferd, eller nyresykdom i sluttstadiet ved hemodialyse, eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrering av undersøkelsesprodukter eller kan forstyrre tolkningen av resultater og, etter etterforskerens vurdering, vil gjøre pasienten til upassende studieoppføring.
20. Strålebehandling (annet enn palliativ stråling mot benmetastaser) som kreftbehandling innen 4 uker før oppstart av studiebehandling.
21. Palliativ stråling mot benmetastaser innen 2 uker før oppstart av studiebehandling.
22. Allergi eller overfølsomhet overfor komponenter av ipatasertib, palbociclib eller fulvestrant.
23. Pasienter som kan få barn som ikke vil eller er i stand til å bruke 2 svært effektive prevensjonsmetode(r)¹ i løpet av studien og i minst 60 dager etter siste dose av forsøksproduktet. Pasient gravid eller ammer.
24. Behov for kronisk kortikosteroidbehandling på >10 mg prednison per dag eller tilsvarende dose andre antiinflammatoriske kortikosteroider eller immunsuppressiva ved kronisk sykdom.