Inhibición de fulvestrant, ipatasertib y CDK4/6 en pacientes con cáncer de mama metastásico ER+/HER2- sin supresión de ctDNA (FAIM)

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico histológico de cáncer de mama metastásico o inoperable localmente avanzado ER positivo/HER2 negativo. Evaluación del estado de ER y HER2 según la evaluación local. ER+ primario histológicamente probado (puntaje de Allred 3/8 o mayor, o tinción en >1 % de las células cancerosas) y HER2- (inmunohistoquímica 0/1+ o negativo por hibridación in situ) cáncer de mama según lo determine el laboratorio local.
2. Estar dispuesto a dar su consentimiento para que se solicite una muestra de tejido tumoral de archivo (de enfermedad avanzada) para transferirla al Royal Marsden para una revisión futura durante la selección del estudio. Los pacientes sin una biopsia metastásica pueden ser elegibles si el tumor de archivo del tumor primario de mama está disponible, pero solo después de discutirlo con el investigador principal.
3. Previamente tratado con no más de una línea previa de quimioterapia para enfermedad avanzada.
4. Pacientes elegibles según el estándar de atención para fulvestrant en combinación con un inhibidor de CDK4/6 (abemaciclib, palbociclib o ribociclib).
5. Los pacientes deben haber recibido al menos una línea previa de terapia hormonal para la enfermedad avanzada y progresar en el plazo de 1 mes o después de suspender la terapia endocrina anterior para la enfermedad avanzada, o recaer en los 12 meses posteriores a la finalización de la terapia endocrina adyuvante o en el plazo de 12 meses.
6. Enfermedad medible (RECIST 1.1) o enfermedad ósea evaluable (lítica o lítica esclerótica mixta).
7. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0, 1 o 2.
8. Esperanza de vida estimada de al menos 3 meses.

9. Función adecuada de la médula ósea, los riñones y el hígado en los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio en el Día 1 del Ciclo 1, definida por lo siguiente:

   1. Neutrófilos (ANC ≥ 1500/μL), hemoglobina ≥9 g/dL, recuento de plaquetas ≥100 000/μL
   2. Albúmina sérica ≥3 g/dL
   3. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x el límite superior de la normalidad (ULN), con la siguiente excepción: los pacientes con síndrome de Gilbert conocido que tienen bilirrubina sérica ≤3 x ULN pueden inscribirse
   4. AST y ALT ≤2,5 x ULN, con la siguiente excepción: los pacientes con metástasis hepáticas o óseas documentadas pueden tener AST y ALT ≤5 x ULN.
   5. ALP ≤2 x ULN, con las siguientes excepciones: los pacientes con compromiso hepático conocido pueden tener ALP ≤5 x ULN, los pacientes con compromiso óseo conocido pueden tener ALP ≤7 x ULN
   6. Creatinina sérica ≤1,5 ​​x ULN o aclaramiento de creatinina ≥50 ml/min según la estimación de la tasa de filtración glomerular de Cockcroft-Gault.
   7. INR <1,5 x LSN y aPTT <1,5 x LSN. Los pacientes que requieren anticoagulación formal deben recibir heparina de bajo peso molecular o un anticoagulante oral directo.
10. Glucosa en ayunas ≤150mg/dL y HbA1c ≤7,5%.
11. Prueba de embarazo en suero negativa en la selección (mujeres en edad fértil).
12. Los pacientes que puedan tener hijos deben aceptar usar dos métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y durante 2 años después de la última dosis de fulvestrant y al menos dos años después de la última dosis. Además, los pacientes deben aceptar abstenerse de donar óvulos durante este período.
13. Consentimiento informado firmado y fechado.
14. Pacientes dispuestos y capaces de cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos.
15. Las pacientes premenopáusicas o perimenopáusicas deben ser tratadas con el agonista de GnRH comenzando al menos 7 días antes del Día 1 del Ciclo 1 y continuando cada 28 días durante la duración del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Fulvestrant previo e inhibidor de CDK4/6 (abemaciclib, palbociclib o ribociclib) en cualquier entorno.
2. Uso previo de inhibidor de AKT (cualquier entorno).
3. Antecedentes de síndrome de malabsorción u otra afección que podría interferir con la absorción enteral o resultar en la incapacidad o falta de voluntad para tragar pastillas.
4. Quimioterapia sistémica dentro de los 14 días anteriores al ingreso al estudio.
5. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas o radioterapia dentro de los 14 días anteriores al ingreso al estudio.
6. Pacientes con enfermedad leptomeníngea conocida, metástasis cerebrales sintomáticas que requieran esteroides, metástasis cerebrales no tratadas o compresión de la médula espinal.

7. Enfermedad cardiaca clínicamente significativa, no controlada y/o anormalidad de la repolarización cardiaca, incluyendo cualquiera de los siguientes:

   1. Antecedentes de angina de pecho, pericarditis sintomática, injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) o infarto de miocardio en los 12 meses anteriores al ingreso al estudio.
   2. Miocardiopatía conocida (documentada), es decir, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) conocida < 50% (ECHO o MUGA no son necesarios específicamente para este ensayo).
   3. Historial de insuficiencia cardíaca sintomática (NYHA clase II-IV o FEVI <50%), hipertensión no controlada, arritmia cardíaca que incluye fibrilación auricular que requiere medicación, bradicardia significativa/sintomática, síndrome de QT prolongado, antecedentes familiares de muerte súbita idiopática o síndrome de QT prolongado congénito o cualquiera de los siguientes: accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 12 meses; factores de riesgo conocidos para el intervalo QT prolongado o de Pointes de Torsade; Hipomagnesemia o hipopotasemia no corregida de Grado 3 o superior; Presión arterial sistólica (PAS) >160 mmHg o <90 mmHg; Bradicardia (frecuencia cardíaca <50 en reposo), por ECG (basado en una media de 3 ECG) o pulso; En el cribado, QTcF >470 ECG de cribado (basado en una media de 3 ECG).
8. Neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial o fibrosis pulmonar.
9. Diabetes tipo I o II que requiere insulina.
10. Uso de fármacos que son inductores o inhibidores potentes conocidos del citocromo P450 3A dentro de las 2 semanas o 5 vidas medias de eliminación (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
11. Enfermedad conocida relacionada con el VIH o el SIDA.
12. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.

13. Prueba positiva conocida de VHB o VHC que indica infección aguda o crónica

    1. Los pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por el VHB resuelta (definida como tener una prueba negativa de HBsAg y una prueba positiva de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [HBcAb], acompañada de una prueba negativa de ADN del VHB) son elegibles.
    2. Los pacientes positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.
14. Enfermedad hepática clínicamente significativa compatible con clase B o C de Child Pugh.
15. Administración de una vacuna viva dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio.
16. Diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 5 años, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, o carcinoma in situ de mama o cuello uterino.
17. Participación en otros estudios que involucren fármacos en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio y/o durante la participación en el estudio.
18. Toxicidad persistente relacionada con el tratamiento previo > Grado 1 (excepto neuropatía periférica estable de grado 2 o alopecia de grado 2).
19. Otra afección médica aguda o crónica grave, que incluye colitis, enfermedad inflamatoria intestinal, afección psiquiátrica, ideación o comportamiento suicida reciente o activo, o enfermedad renal en etapa terminal en hemodiálisis, o anormalidad de laboratorio que puede aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración de productos en investigación o puede interferir con la interpretación de los resultados y, a juicio del investigador, haría que el ingreso del paciente al estudio fuera inadecuado.
20. Radioterapia (distinta de la radiación paliativa para metástasis óseas) como terapia contra el cáncer dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
21. Radiación paliativa a metástasis óseas dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
22. Alergia o hipersensibilidad a componentes de ipatasertib, palbociclib o fulvestrant.
23. Pacientes que pueden tener hijos que no quieren o no pueden usar 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos¹ durante la duración del estudio y durante al menos 60 días después de la última dosis del producto en investigación. Paciente embarazada o en período de lactancia.
24. Necesidad de terapia crónica con corticosteroides de >10 mg de prednisona por día o una dosis equivalente de otros corticosteroides antiinflamatorios o inmunosupresores para una enfermedad crónica.