Inhibition von Fulvestrant, Ipatasertib und CDK4/6 bei Patientinnen mit metastasiertem ER+/HER2-Brustkrebs ohne ctDNA-Suppression (FAIM)

Einschlusskriterien:

1. Histologische Diagnose von metastasiertem oder inoperablem lokal fortgeschrittenem ER-positivem/HER2-negativem Brustkrebs. Beurteilung des ER- und HER2-Status gemäß lokaler Beurteilung. Histologisch nachgewiesener primärer ER+ (Allred-Score 3/8 oder höher oder Färbung in >1 % der Krebszellen) und HER2- (Immunhistochemie 0/1+ oder negativ durch In-situ-Hybridisierung) Brustkrebs, wie vom örtlichen Labor bestimmt.
2. Seien Sie bereit, zuzustimmen, dass eine archivierte Tumorgewebeprobe (von fortgeschrittener Erkrankung) zur Übertragung an das Royal Marsden zur zukünftigen Überprüfung während des Studienscreenings angefordert wird. Patienten ohne Metastasenbiopsie können in Frage kommen, wenn ein archivierter Tumor aus dem Primärtumor der Brust verfügbar ist, jedoch nur nach Rücksprache mit dem leitenden Prüfarzt.
3. Vorher mit nicht mehr als einer früheren Chemotherapie für fortgeschrittene Erkrankungen behandelt.
4. Patienten, die gemäß Behandlungsstandard für Fulvestrant in Kombination mit einem CDK4/6-Inhibitor (Abemaciclib, Palbociclib oder Ribociclib) in Frage kommen.
5. Die Patienten müssen mindestens eine vorherige Linie der Hormontherapie gegen fortgeschrittene Erkrankung erhalten haben und am oder innerhalb von 1 Monat nach Beendigung der vorherigen endokrinen Therapie für fortgeschrittene Erkrankung fortgeschritten sein oder am oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der adjuvanten endokrinen Therapie einen Rückfall erlitten haben.
6. Messbare Erkrankung (RECIST 1.1) oder beurteilbare Knochenerkrankung (lytische oder gemischt lytische Sklerose).
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0,1 oder 2.
8. Geschätzte Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.

9. Angemessene Knochenmark-, Nieren- und Leberfunktion innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung an Tag 1 von Zyklus 1, definiert durch Folgendes:

   1. Neutrophile (ANC ≥ 1500/μl), Hämoglobin ≥9 g/dl, Thrombozytenzahl ≥100.000/μl
   2. Serumalbumin ≥3 g/dl
   3. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x der oberen Normgrenze (ULN), mit der folgenden Ausnahme: Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom, die ein Serumbilirubin von ≤ 3 x ULN aufweisen, können aufgenommen werden
   4. AST und ALT ≤ 2,5 x ULN, mit der folgenden Ausnahme: Patienten mit dokumentierten Leber- oder Knochenmetastasen können AST und ALT ≤ 5 x ULN haben.
   5. ALP ≤2 x ULN, mit folgenden Ausnahmen: Patienten mit bekannter Leberbeteiligung können ALP ≤5 x ULN haben, Patienten mit bekannter Knochenbeteiligung können ALP ≤7 x ULN haben
   6. Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min auf Grundlage der Schätzung der glomerulären Filtrationsrate nach Cockcroft-Gault.
   7. INR < 1,5 x ULN und aPTT < 1,5 x ULN. Patienten, die eine formelle Antikoagulation benötigen, sollten entweder niedermolekulares Heparin oder ein direktes orales Antikoagulans erhalten.
10. Nüchternglukose ≤ 150 mg/dL und HbA1c ≤ 7,5 %.
11. Negativer Schwangerschaftstest im Serum beim Screening (Frauen im gebärfähigen Alter).
12. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der gesamten Studie und für 2 Jahre nach der letzten Fulvestrant-Dosis und mindestens zwei Jahre nach der letzten Dosis zwei hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Patientinnen müssen außerdem zustimmen, während dieser Zeit auf eine Eizellspende zu verzichten.
13. Unterschriebene und datierte Einverständniserklärung.
14. Patienten, die bereit und in der Lage sind, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Verfahren einzuhalten.
15. Prä-/perimenopausale Patientinnen müssen mit GnRH-Agonisten behandelt werden, beginnend mindestens 7 Tage vor Tag 1 von Zyklus 1 und fortgeführt alle 28 Tage für die Dauer der Studienbehandlung.

Ausschlusskriterien:

1. Früheres Fulvestrant und CDK4/6-Inhibitor (Abemaciclib, Palbociclib oder Ribociclib) in jeder Umgebung.
2. Vorherige Anwendung eines AKT-Hemmers (beliebige Einstellung).
3. Vorgeschichte eines Malabsorptionssyndroms oder eines anderen Zustands, der die enterale Absorption beeinträchtigen würde oder zu der Unfähigkeit oder Unwilligkeit führt, Pillen zu schlucken.
4. Systemische Chemotherapie innerhalb von 14 Tagen vor Studieneintritt.
5. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen oder Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor Studieneintritt.
6. Patienten mit bekannter leptomeningealer Erkrankung, symptomatischen Hirnmetastasen, die Steroide erfordern, unbehandelten Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression.

7. Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kardiale Repolarisationsanomalie, einschließlich einer der folgenden:

   1. Vorgeschichte von Angina pectoris, symptomatischer Perikarditis, Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG) oder Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten vor Studieneintritt.
   2. Bekannte (dokumentierte) Kardiomyopathie, d. h. bekannte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % (ECHO oder MUGA nicht speziell für diese Studie erforderlich).
   3. Vorgeschichte von symptomatischer Herzinsuffizienz (NYHA-Klassen II-IV oder LVEF <50 %), unkontrollierter Hypertonie, Herzrhythmusstörungen einschließlich medikamentösem Vorhofflimmern, signifikanter/symptomatischer Bradykardie, Long-QT-Syndrom, Familienanamnese von idiopathischem plötzlichem Tod oder angeborenem Long-QT-Syndrom oder eines der folgenden: zerebrovaskulärer Unfall oder transitorische ischämische Attacke innerhalb von 12 Monaten; bekannte Risikofaktoren für verlängertes QT-Intervall oder Torsade de Pointes; Unkorrigierte Hypomagnesiämie oder Hypokaliämie Grad 3 oder höher; Systolischer Blutdruck (SBP) >160 mmHg oder <90 mmHg; Bradykardie (Herzfrequenz < 50 in Ruhe), durch EKG (basierend auf einem Mittelwert von 3 EKGs) oder Puls; Beim Screening QTcF >470 Screening-EKG (basierend auf einem Mittelwert von 3 EKGs).
8. Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung oder Lungenfibrose.
9. Insulinpflichtiger Diabetes Typ I oder II.
10. Verwendung von Arzneimitteln, die bekanntermaßen starke Cytochrom-P450-3A-Induktoren oder -Inhibitoren sind, innerhalb von 2 Wochen oder 5 Eliminationshalbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
11. Bekannte HIV- oder AIDS-bedingte Krankheit.
12. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.

13. Bekannter positiver HBV- oder HCV-Test, der auf eine akute oder chronische Infektion hinweist

    1. Patienten mit früherer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als negativer HBsAg-Test und positiver Hepatitis-B-Core-Antikörper [HBcAb]-Test, begleitet von einem negativen HBV-DNA-Test) sind teilnahmeberechtigt.
    2. Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA ist.
14. Klinisch signifikante Lebererkrankung gemäß Child-Pugh-Klasse B oder C.
15. Verabreichung eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Studieneintritt.
16. Diagnose einer anderen Malignität innerhalb von 5 Jahren, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom oder Carcinoma in situ der Brust oder des Gebärmutterhalses.
17. Teilnahme an anderen Studien mit Prüfpräparat(en) innerhalb von 4 Wochen vor Studieneintritt und/oder während der Studienteilnahme.
18. Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie > Grad 1 (außer bei stabiler peripherer Neuropathie Grad 2 oder Alopezie Grad 2).
19. Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, einschließlich Kolitis, entzündliche Darmerkrankungen, psychiatrische Erkrankungen, kürzliche oder aktive Suizidgedanken oder -verhalten oder Nierenerkrankungen im Endstadium bei Hämodialyse oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Prüfpräparaten verbundene Risiko erhöhen können oder kann die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen und würde nach Einschätzung des Prüfarztes dazu führen, dass der Patient nicht in die Studie aufgenommen wird.
20. Strahlentherapie (außer palliativer Bestrahlung von Knochenmetastasen) als Krebstherapie innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
21. Palliative Bestrahlung von Knochenmetastasen innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
22. Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile von Ipatasertib, Palbociclib oder Fulvestrant.
23. Gebärfähige Patientinnen, die nicht willens oder nicht in der Lage sind, 2 hochwirksame Verhütungsmethoden¹ für die Dauer der Studie und für mindestens 60 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats anzuwenden. Schwangere oder stillende Patientin.
24. Notwendigkeit einer chronischen Kortikosteroidtherapie von > 10 mg Prednison pro Tag oder einer äquivalenten Dosis anderer entzündungshemmender Kortikosteroide oder Immunsuppressiva bei einer chronischen Erkrankung.