Fulvestrant, ipatasertib en CDK4/6-remming bij patiënten met gemetastaseerde ER+/HER2-borstkanker zonder ctDNA-onderdrukking (FAIM)

Inclusiecriteria:

1. Histologische diagnose van gemetastaseerde of inoperabele lokaal gevorderde ER-positieve/HER2-negatieve borstkanker. Beoordeling van ER- en HER2-status volgens lokale beoordeling. Histologisch bewezen primaire ER+ (Allred score 3/8 of hoger, of kleuring in >1% van de kankercellen) en HER2- (immunohistochemie 0/1+ of negatief door in situ hybridisatie) borstkanker zoals bepaald door lokaal laboratorium.
2. Bereid zijn om toestemming te geven voor het aanvragen van een archiefmonster van tumorweefsel (van gevorderde ziekte) voor overdracht naar de Royal Marsden voor toekomstige beoordeling tijdens studiescreening. Patiënten zonder gemetastaseerde biopsie kunnen in aanmerking komen als een archieftumor van de primaire borsttumor beschikbaar is, maar alleen na overleg met de hoofdonderzoeker.
3. Eerder behandeld met niet meer dan één eerdere lijn chemotherapie voor gevorderde ziekte.
4. Patiënten die volgens de zorgstandaard in aanmerking komen voor fulvestrant in combinatie met een CDK4/6-remmer (abemaciclib, palbociclib of ribociclib).
5. Patiënten moeten ten minste één eerdere reeks hormoontherapie hebben gekregen voor gevorderde ziekte en progressie hebben op of binnen 1 maand na het stoppen van eerdere endocriene therapie voor gevorderde ziekte, of een terugval hebben gehad op of binnen 12 maanden na het voltooien van adjuvante endocriene therapie.
6. Meetbare ziekte (RECIST 1.1) of beoordeelbare botziekte (lytisch of gemengd lytisch sclerotisch).
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0,1 of 2.
8. Geschatte levensverwachting van minimaal 3 maanden.

9. Adequate beenmerg-, nier- en leverfunctie binnen 14 dagen vóór de eerste onderzoeksbehandeling op dag 1 van cyclus 1, gedefinieerd door het volgende:

   1. Neutrofielen (ANC ≥ 1500/μl), hemoglobine ≥9 g/dl, aantal bloedplaatjes ≥100.000/μl
   2. Serumalbumine ≥3 g/dL
   3. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x de bovengrens van normaal (ULN), met de volgende uitzondering: patiënten met bekend syndroom van Gilbert met serumbilirubine ≤ 3 x ULN mogen worden ingeschreven
   4. ASAT en ALAT ≤2,5 x ULN, met de volgende uitzondering: patiënten met gedocumenteerde lever- of botmetastasen kunnen ASAT en ALAT ≤5 x ULN hebben.
   5. ALP ≤2 x ULN, met de volgende uitzonderingen: patiënten met bekende leveraantasting kunnen ALP ≤5 x ULN hebben, patiënten met bekende botaantasting kunnen ALP ≤7 x ULN hebben
   6. Serumcreatinine ≤1,5 ​​x ULN of creatinineklaring ≥50 ml/min op basis van de schatting van de glomerulaire filtratiesnelheid van Cockcroft-Gault.
   7. INR <1,5 x ULN en aPTT <1,5 x ULN. Patiënten die formele anticoagulantia nodig hebben, moeten heparine met een laag molecuulgewicht of een direct oraal anticoagulans krijgen.
10. Nuchtere glucose ≤150mg/dL en HbA1c ≤7,5%.
11. Negatieve serumzwangerschapstest bij screening (vrouwen die zwanger kunnen worden).
12. Patiënten die kinderen kunnen krijgen, moeten akkoord gaan met het gebruik van twee zeer effectieve anticonceptiemethoden gedurende het onderzoek en gedurende 2 jaar na de laatste dosis fulvestrant en ten minste twee jaar na de laatste dosis. Patiënten moeten er bovendien mee instemmen om gedurende deze periode geen eicellen te doneren.
13. Ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming.
14. Patiënten die bereid en in staat zijn om zich te houden aan geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere procedures.
15. Pre-/perimenopauzale patiënten moeten worden behandeld met GnRH-agonisten, te beginnen ten minste 7 dagen vóór dag 1 van cyclus 1 en elke 28 dagen doorgaan gedurende de duur van de studiebehandeling.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerder fulvestrant en CDK4/6-remmer (abemaciclib, palbociclib of ribociclib) in elke setting.
2. Voorafgaand gebruik van AKT-remmer (elke instelling).
3. Geschiedenis van het malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de enterale absorptie zou verstoren of resulteert in het onvermogen of de onwil om pillen te slikken.
4. Systemische chemotherapie binnen 14 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie.
5. Grote operatie binnen 4 weken of radiotherapie binnen 14 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie.
6. Patiënten met bekende leptomeningeale ziekte, symptomatische hersenmetastasen waarvoor steroïden nodig zijn, onbehandelde hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg.

7. Klinisch significante, ongecontroleerde hartaandoening en/of cardiale repolarisatieafwijking, waaronder een van de volgende:

   1. Geschiedenis van angina pectoris, symptomatische pericarditis, coronaire bypass-transplantaat (CABG) of myocardinfarct binnen 12 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie.
   2. Bekende (gedocumenteerde) cardiomyopathie, d.w.z. bekende linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% (ECHO of MUGA niet specifiek nodig voor deze studie).
   3. Voorgeschiedenis van symptomatisch hartfalen (NYHA klasse II-IV of LVEF <50%), ongecontroleerde hypertensie, hartritmestoornissen waaronder atriumfibrilleren waarvoor medicatie nodig is, significante/symptomatische bradycardie, Long QT-syndroom, familiegeschiedenis van idiopathische plotselinge dood of congenitaal lang QT-syndroom of een van de volgende: cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval binnen 12 maanden; bekende risicofactoren voor verlengd QT-interval of Torsade's de Pointes; Ongecorrigeerde hypomagnesiëmie of hypokaliëmie van graad 3 of hoger; Systolische bloeddruk (SBD) >160 mmHg of <90 mmHg; Bradycardie (hartslag <50 in rust), door ECG (gebaseerd op een gemiddelde van 3 ECG's) of polsslag; Bij screening, QTcF >470 screening-ECG (gebaseerd op een gemiddelde van 3 ECG's).
8. Longontsteking, interstitiële longziekte of longfibrose.
9. Diabetes type I of II waarvoor insuline nodig is.
10. Gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze krachtige cytochroom P450 3A-inductoren of -remmers zijn binnen 2 weken of 5 eliminatiehalfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
11. Bekende HIV- of AIDS-gerelateerde ziekte.
12. Actieve infectie die systemische therapie vereist.

13. Bekende positieve HBV- of HCV-test die wijst op een acute of chronische infectie

    1. Patiënten met een hepatitis B-virus (HBV)-infectie in het verleden of een verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als een negatieve HBsAg-test en een positieve hepatitis B-kernantilichaamtest [HBcAb], vergezeld van een negatieve HBV DNA-test) komen in aanmerking.
    2. Patiënten die positief zijn voor HCV-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-RNA.
14. Klinisch significante leverziekte die overeenkomt met Child-Pugh-klasse B of C.
15. Toediening van een levend vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie.
16. Diagnose van andere maligniteiten binnen 5 jaar, behalve bij adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker, of carcinoma in situ van de borst of baarmoederhals.
17. Deelname aan andere onderzoeken met onderzoeksgeneesmiddel(en) binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en/of tijdens deelname aan het onderzoek.
18. Aanhoudende toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie > Graad 1 (behalve stabiele perifere neuropathie graad 2 of alopecia graad 2).
19. Andere ernstige acute of chronische medische aandoening, waaronder colitis, inflammatoire darmaandoening, psychiatrische aandoening, recente of actieve zelfmoordgedachten of -gedrag, of nierziekte in het eindstadium bij hemodialyse, of afwijkende laboratoriumwaarden die het risico van deelname aan het onderzoek of toediening van onderzoeksproducten kunnen verhogen of kan de interpretatie van resultaten verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt maken voor deelname aan het onderzoek.
20. Bestralingstherapie (anders dan palliatieve bestraling van botmetastasen) als kankertherapie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
21. Palliatieve bestraling van botmetastasen binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
22. Allergie of overgevoeligheid voor componenten van ipatasertib, palbociclib of fulvestrant.
23. Patiënten die kinderen kunnen krijgen en niet bereid of in staat zijn om 2 zeer effectieve anticonceptiemethode(n)¹ te gebruiken voor de duur van het onderzoek en gedurende ten minste 60 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksproduct. Patiënt zwanger of borstvoeding gevend.
24. Behoefte aan chronische corticosteroïdtherapie van> 10 mg prednison per dag of een equivalente dosis van andere ontstekingsremmende corticosteroïden of immunosuppressiva voor een chronische ziekte.