Inhibice fulvestrantu, ipatasertibu a CDK4/6 u pacientů s metastatickým ER+/HER2- rakovinou prsu bez suprese ctDNA (FAIM)

Kritéria pro zařazení:

1. Histologická diagnostika metastatického nebo inoperabilního lokálně pokročilého ER pozitivního/HER2 negativního karcinomu prsu. Hodnocení stavu ER a HER2 podle místního hodnocení. Histologicky prokázaná primární ER+ (Allredovo skóre 3/8 nebo vyšší, nebo zbarvení >1 % rakovinných buněk) a HER2- (imunohistochemie 0/1+ nebo negativní in situ hybridizací) rakovina prsu, jak bylo stanoveno místní laboratoří.
2. Buďte ochotni souhlasit s tím, aby byl archivní vzorek nádorové tkáně (pokročilého onemocnění) vyžádán k převozu do Royal Marsden k budoucí kontrole během screeningu studie. Pacienti bez metastatické biopsie mohou být vhodní, pokud je k dispozici archivní nádor z primárního nádoru prsu, ale pouze po projednání s hlavním zkoušejícím.
3. Dříve léčena ne více než jednou předchozí linií chemoterapie pro pokročilé onemocnění.
4. Pacienti způsobilí podle standardní péče pro fulvestrant v kombinaci s inhibitorem CDK4/6 (abemaciklib, palbociklib nebo ribociclib).
5. Pacientky musí podstoupit alespoň jednu předchozí linii hormonální terapie pokročilého onemocnění a progredovat při ukončení předchozí endokrinní terapie pokročilého onemocnění nebo do 1 měsíce od ukončení předchozí endokrinní terapie, nebo u nich došlo k relapsu během nebo do 12 měsíců po dokončení adjuvantní endokrinní terapie.
6. Měřitelné onemocnění (RECIST 1.1) nebo hodnotitelné onemocnění kostí (lytické nebo smíšené lytické sklerotické).
7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0,1 nebo 2.
8. Předpokládaná životnost minimálně 3 měsíce.

9. Přiměřená funkce kostní dřeně, ledvin a jater během 14 dnů před první léčbou ve studii v den 1 cyklu 1, definovaná následovně:

   1. Neutrofily (ANC ≥ 1500/μL), Hemoglobin ≥9 g/dl, Počet krevních destiček ≥100 000/μL
   2. Sérový albumin ≥3 g/dl
   3. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN), s následující výjimkou: mohou být zařazeni pacienti se známým Gilbertovým syndromem, kteří mají sérový bilirubin ≤ 3 x ULN
   4. AST a ALT ≤ 2,5 x ULN, s následující výjimkou: pacienti s prokázanými jaterními nebo kostními metastázami mohou mít AST a ALT ≤ 5 x ULN.
   5. ALP ≤ 2 x ULN, s následujícími výjimkami: pacienti se známým postižením jater mohou mít ALP ≤ 5 x ULN, pacienti se známým postižením kostí mohou mít ALP ≤ 7 x ULN
   6. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min na základě odhadu Cockcroft-Gaultovy rychlosti glomerulární filtrace.
   7. INR <1,5 x ULN a aPTT <1,5 x ULN. Pacienti vyžadující formální antikoagulaci by měli dostávat buď nízkomolekulární heparin nebo přímo perorální antikoagulancia.
10. Glukóza nalačno ≤ 150 mg/dl a HbA1c ≤ 7,5 %.
11. Negativní těhotenský test v séru při screeningu (ženy ve fertilním věku).
12. Pacienti, kteří mohou mít děti, musí souhlasit s používáním dvou vysoce účinných metod antikoncepce v průběhu studie a po dobu 2 let po poslední dávce fulvestrantu a alespoň dva roky po poslední dávce. Pacienti musí dodatečně souhlasit s tím, že se během tohoto období zdrží darování vajíček.
13. Podepsaný a datovaný informovaný souhlas.
14. Pacienti ochotní a schopní dodržovat plánované návštěvy, plány léčby, laboratorní testy a další postupy.
15. Pre/peri-menopauzální pacientky musí být léčeny agonistou GnRH počínaje alespoň 7 dnů před 1. dnem cyklu 1 a pokračovat každých 28 dní po dobu trvání studijní léčby.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí fulvestrant a inhibitor CDK4/6 (abemaciklib, palbociklib nebo ribociclib) v jakémkoli prostředí.
2. Předchozí použití inhibitoru AKT (jakékoli nastavení).
3. Anamnéza malabsorpčního syndromu nebo jiného stavu, který by narušoval enterální absorpci nebo vedl k neschopnosti nebo neochotě polykat pilulky.
4. Systémová chemoterapie do 14 dnů před vstupem do studie.
5. Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů nebo radiační terapie do 14 dnů před vstupem do studie.
6. Pacienti se známým leptomeningeálním onemocněním, symptomatickými mozkovými metastázami vyžadujícími steroidy, neléčenými mozkovými metastázami nebo kompresí míchy.

7. Klinicky významné, nekontrolované onemocnění srdce a/nebo abnormalita srdeční repolarizace včetně kteréhokoli z následujících:

   1. Anamnéza anginy pectoris, symptomatická perikarditida, bypass koronární artérie (CABG) nebo infarkt myokardu během 12 měsíců před vstupem do studie.
   2. Známá (dokumentovaná) kardiomyopatie, tj. známá ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % (ECHO nebo MUGA nejsou potřeba konkrétně pro tuto studii).
   3. Symptomatické srdeční selhání v anamnéze (NYHA třída II-IV nebo LVEF <50 %), nekontrolovaná hypertenze, srdeční dysrytmie včetně fibrilace síní vyžadující léčbu, významná/symptomatická bradykardie, syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti nebo vrozený syndrom dlouhého QT intervalu nebo některý z následujících stavů: cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka během 12 měsíců; známé rizikové faktory pro prodloužený QT interval nebo Torsadeho de Pointes; nekorigovaná hypomagnezémie nebo hypokalémie stupně 3 nebo vyšší; Systolický krevní tlak (SBP) >160 mmHg nebo <90 mmHg; Bradykardie (srdeční frekvence < 50 v klidu), EKG (na základě průměru 3 EKG) nebo pulzu; Při screeningu QTcF >470 screeningového EKG (na základě průměru 3 EKG).
8. Pneumonitida, intersticiální plicní onemocnění nebo plicní fibróza.
9. Diabetes typu I nebo II vyžadující inzulín.
10. Použití léků, o kterých je známo, že jsou silnými induktory nebo inhibitory cytochromu P450 3A během 2 týdnů nebo 5 poločasů eliminace (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku.
11. Známé onemocnění HIV nebo AIDS.
12. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.

13. Známý pozitivní test na HBV nebo HCV indikující akutní nebo chronickou infekci

    1. Způsobilí jsou pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako pacienti s negativním testem HBsAg a pozitivním testem na jádrové protilátky proti hepatitidě B [HBcAb] doprovázeným negativním testem HBV DNA).
    2. Pacienti pozitivní na HCV protilátky jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce (PCR) je negativní na HCV RNA.
14. Klinicky významné onemocnění jater odpovídající Child Pugh třídě B nebo C.
15. Podávání živé vakcíny během 4 týdnů před vstupem do studie.
16. Diagnóza jiné malignity do 5 let, kromě adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ prsu nebo děložního čípku.
17. Účast na jiných studiích zahrnujících zkoumané léčivo(a) během 4 týdnů před vstupem do studie a/nebo během účasti ve studii.
18. Přetrvávající toxicita související s předchozí terapií > 1. stupeň (s výjimkou stabilní periferní neuropatie 2. stupně nebo alopecie 2. stupně).
19. Jiný těžký akutní nebo chronický zdravotní stav, včetně kolitidy, zánětlivého onemocnění střev, psychiatrického stavu, nedávné nebo aktivní sebevražedné myšlenky nebo chování nebo onemocnění ledvin v konečném stádiu hemodialýzy nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnocených produktů nebo může narušit interpretaci výsledků a podle úsudku zkoušejícího by to způsobilo, že by pacient vstoupil do studie nevhodným způsobem.
20. Radiační terapie (jiné než paliativní ozařování kostních metastáz) jako terapie rakoviny během 4 týdnů před zahájením studijní léčby.
21. Paliativní ozařování kostních metastáz během 2 týdnů před zahájením studijní léčby.
22. Alergie nebo přecitlivělost na složky ipatasertibu, palbociklibu nebo fulvestrantu.
23. Pacienti, kteří mohou mít děti, které nechtějí nebo nemohou používat 2 vysoce účinné metody(y)¹ antikoncepce po dobu trvání studie a alespoň 60 dní po poslední dávce hodnoceného přípravku. Těhotná nebo kojící pacientka.
24. Potřeba chronické léčby kortikosteroidy > 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalentní dávka jiných protizánětlivých kortikosteroidů nebo imunosupresiv u chronického onemocnění.