Fulvestrant, ipatasertib és CDK4/6 gátlás áttétes ER+/HER2- mellrákos betegekben ctDNS-szuppresszió nélkül (FAIM)

Bevételi kritériumok:

1. Áttétes vagy inoperábilis lokálisan előrehaladott ER pozitív/HER2 negatív emlőrák szövettani diagnózisa. Az ER és a HER2 állapot értékelése helyi értékelés szerint. Szövettanilag igazolt primer ER+ (Allred pontszám 3/8 vagy nagyobb, vagy festődés a rákos sejtek >1%-ában) és HER2- (immunhisztokémia 0/1+ vagy negatív in situ hibridizációval) emlőrák a helyi laboratórium által meghatározottak szerint.
2. Legyen hajlandó hozzájárulni, hogy archivált daganatszövetmintát kérjenek (előrehaladott betegségről) a Royal Marsdenbe történő átvitel céljából, a vizsgálati szűrés során történő későbbi felülvizsgálat céljából. Áttétes biopsziával nem rendelkező betegek is jogosultak lehetnek, ha rendelkezésre állnak az emlő primer tumorból származó archivált daganatok, de csak a fővizsgálóval folytatott megbeszélést követően.
3. Korábban nem több, mint egy korábbi kemoterápiás vonallal kezelték előrehaladott betegség miatt.
4. Azok a betegek, akik az ellátás standardja szerint alkalmasak a fulvesztrant és a CDK4/6 gátló (abemaciclib, palbociclib vagy ribociclib) kombinációjára.
5. A betegeknek legalább egy korábbi hormonterápiában kell részesülniük az előrehaladott betegség miatt, és előrehaladott betegség esetén a korábbi endokrin terápia leállítása után 1 hónapon belül javulniuk kell, vagy az adjuváns endokrin terápia befejezése után vagy az azt követő 12 hónapon belül kiújultak.
6. Mérhető betegség (RECIST 1.1) vagy értékelhető csontbetegség (litikus vagy vegyes litikus scleroticus).
7. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0,1 vagy 2.
8. A várható élettartam legalább 3 hónap.

9. Megfelelő csontvelő-, vese- és májfunkció az első vizsgálati kezelést megelőző 14 napon belül, az 1. ciklus 1. napján, a következők szerint:

   1. Neutrophilek (ANC ≥ 1500/μL), Hemoglobin ≥9 g/dl, Thrombocytaszám ≥100 000/μL
   2. Szérum albumin ≥3 g/dl
   3. Az összbilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN), a következő kivétellel: ismert Gilbert-szindrómában szenvedő betegek bevonhatók, akiknek a szérum bilirubinszintje ≤ a normálérték felső határának 3-szorosa
   4. AST és ALT ≤ 2,5 x ULN, a következő kivétellel: dokumentált máj- vagy csontmetasztázisokkal rendelkező betegek AST és ALT értéke ≤ 5 x ULN.
   5. ALP ≤ 2 x ULN, a következő kivételekkel: az ismert májérintettségű betegeknél az ALP ≤ 5 x ULN, az ismert csontérintettségű betegeknél az ALP ≤ 7 x ULN
   6. A szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN vagy kreatinin clearance ≥ 50 ml/perc a Cockcroft-Gault glomeruláris filtrációs ráta becslése alapján.
   7. INR <1,5 x ULN és aPTT <1,5 x ULN. A formális antikoaguláns kezelést igénylő betegek kis molekulatömegű heparint vagy direkt orális antikoagulánst kapjanak.
10. Éhgyomri glükóz ≤150mg/dl és HbA1c ≤7,5%.
11. Negatív szérum terhességi teszt a szűréskor (fogamzóképes korú nők).
12. A gyermekvállalásra képes betegeknek bele kell állniuk két rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer alkalmazásába a vizsgálat során, valamint a fulvesztrant utolsó adagját követő 2 évig, és legalább két évig az utolsó adag után. A betegeknek ezenkívül bele kell egyezniük abba, hogy ebben az időszakban tartózkodjanak a petesejt adományozásától.
13. Aláírt és keltezett tájékozott hozzájárulás.
14. Azok a betegek, akik hajlandók és képesek betartani a tervezett viziteket, kezelési terveket, laboratóriumi vizsgálatokat és egyéb eljárásokat.
15. A pre/perimenopauzás betegeket GnRH agonistával kell kezelni legalább 7 nappal az 1. ciklus 1. napja előtt, és 28 naponként kell folytatni a vizsgálati kezelés időtartama alatt.

Kizárási kritériumok:

1. Korábbi fulvesztrant és CDK4/6 inhibitor (abemaciclib, palbociclib vagy ribociclib) bármilyen környezetben.
2. Az AKT-gátló korábbi használata (bármilyen beállítás).
3. Felszívódási zavar szindróma vagy egyéb olyan állapot, amely megzavarná az enterális felszívódást, vagy a tabletták lenyelésének képtelenségét vagy nem hajlandóságát eredményezi.
4. Szisztémás kemoterápia a vizsgálatba való belépés előtt 14 napon belül.
5. Nagy műtét 4 héten belül vagy sugárterápia a vizsgálatba való belépés előtt 14 napon belül.
6. Ismert leptomeningeális betegségben szenvedő, szteroidokat igénylő agyi áttétek, kezeletlen agyi metasztázisok vagy gerincvelő-kompresszió.

7. Klinikailag jelentős, kontrollálatlan szívbetegség és/vagy szív repolarizációs rendellenessége, beleértve a következők bármelyikét:

   1. Angina pectoris, tünetekkel járó pericarditis, coronaria bypass graft (CABG) vagy miokardiális infarktus a kórtörténetben a vizsgálatba való belépés előtt 12 hónapon belül.
   2. Ismert (dokumentált) kardiomiopátia, azaz ismert bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50% (ECHO vagy MUGA nem szükséges kifejezetten ehhez a vizsgálathoz).
   3. Az anamnézisben szereplő tünetekkel járó szívelégtelenség (NYHA II-IV. osztály vagy LVEF <50%), kontrollálatlan magas vérnyomás, szívritmuszavar, beleértve a gyógyszeres kezelést igénylő pitvarfibrillációt, jelentős/tünetekkel járó bradycardia, Long QT szindróma, családi anamnézisben előfordult idiopátiás hirtelen halál vagy veleszületett hosszú QT szindróma, ill. az alábbiak bármelyike: cerebrovaszkuláris baleset vagy átmeneti ischaemiás roham 12 hónapon belül; a megnyúlt QT-intervallum vagy a Torsade de Pointes ismert kockázati tényezői; Nem korrigált hypomagnesaemia vagy 3. fokozatú vagy magasabb hypokalaemia; szisztolés vérnyomás (SBP) >160 Hgmm vagy <90 Hgmm; Bradycardia (nyugalmi pulzusszám <50), EKG-val (3 EKG átlaga alapján) vagy pulzussal; Szűréskor QTcF >470 EKG szűrés (3 EKG átlaga alapján).
8. Pneumonitis, intersticiális tüdőbetegség vagy tüdőfibrózis.
9. I-es vagy II-es típusú cukorbetegség, amely inzulint igényel.
10. Olyan gyógyszerek alkalmazása, amelyek ismerten erős citokróm P450 3A induktorok vagy inhibitorok a vizsgálati gyógyszer első adagja előtti 2 héten belül vagy 5 eliminációs felezési időn belül (amelyik hosszabb).
11. Ismert HIV-vel vagy AIDS-szel kapcsolatos betegség.
12. Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel.

13. Ismert pozitív HBV vagy HCV teszt, amely akut vagy krónikus fertőzésre utal

    1. A korábbi hepatitis B vírus (HBV) fertőzésben szenvedő vagy megszűnt HBV fertőzésben szenvedő betegek (a definíció szerint negatív HBsAg teszttel és pozitív hepatitis B core antitest [HBcAb] teszttel, negatív HBV DNS-teszttel együtt) jogosultak.
    2. A HCV antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció (PCR) negatív HCV RNS-re.
14. Klinikailag jelentős májbetegség, amely megfelel a Child Pugh B vagy C osztályának.
15. Élő vakcina beadása a vizsgálatba való belépés előtt 4 héten belül.
16. Egyéb rosszindulatú daganatok diagnosztizálása 5 éven belül, kivéve a megfelelően kezelt bazálissejtes vagy laphámsejtes bőrrákot, illetve in situ emlő- vagy méhnyakrákot.
17. Részvétel a vizsgálati gyógyszer(ek)et érintő egyéb vizsgálatokban a vizsgálatba való belépés előtt 4 héten belül és/vagy a vizsgálatban való részvétel alatt.
18. A korábbi kezeléshez kapcsolódó tartós toxicitás > 1. fokozat (kivéve a 2. fokozatú stabil perifériás neuropátia vagy a 2. fokozatú alopecia).
19. Egyéb súlyos akut vagy krónikus egészségi állapot, beleértve a vastagbélgyulladást, a gyulladásos bélbetegséget, a pszichiátriai állapotot, a közelmúltban vagy aktív öngyilkossági gondolatokat vagy viselkedést, vagy hemodialízis végstádiumú vesebetegségét, vagy laboratóriumi eltérések, amelyek növelhetik a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati termékek beadásával kapcsolatos kockázatot vagy megzavarhatja az eredmények értelmezését, és a Vizsgáló megítélése szerint a beteget nem megfelelő vizsgálati bejegyzéshez vezetné.
20. Sugárterápia (kivéve a csontos áttétek palliatív besugárzását) rákterápiaként a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül.
21. A csontmetasztázisok palliatív besugárzása a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül.
22. Allergia vagy túlérzékenység az ipatasertib, palbociclib vagy fulvesztrant összetevőire.
23. Gyermekvállalásra képes betegek, akik nem hajlandóak vagy nem tudnak 2 rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert¹ használni a vizsgálat időtartama alatt és a vizsgálati készítmény utolsó adagja után legalább 60 napig. Terhes vagy szoptató beteg.
24. Krónikus betegség esetén >10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű dózisú egyéb gyulladáscsökkentő kortikoszteroidok vagy immunszuppresszánsok krónikus kortikoszteroid terápia szükségessége.