Tutkimus suun kautta otettavan desitabiinin ja sedazuridiinin farmakokinetiikkaa ja turvallisuutta varten munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla syöpäpotilailla

Sisällyttämiskriteerit:

• Pystyy ymmärtämään ja noudattamaan tutkimusmenettelyjä, ymmärtämään tutkimukseen liittyviä riskejä ja antamaan laillisesti toimivan tietoon perustuvan suostumuksen ennen ensimmäistä tutkimuskohtaista menettelyä; pystyä erityisesti noudattamaan PK-arviointiaikataulua ensimmäisen hoitojakson aikana.
• Osallistujilla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu kiinteä kasvain tai hematologinen pahanlaatuinen kasvain, joka on metastaattinen tai ei ole leikattavissa ja jolle ei ole saatavilla tavallisia eliniän pidentämistoimenpiteitä.

• Vain osallistujille, joilla on AML/MDS:

  1. Sytologisesti tai histologisesti vahvistettu AML-diagnoosi (paitsi M3-akuutti promyelosyyttinen leukemia) tai MDS vuoden 2008 Maailman terveysjärjestön (WHO) luokituksen mukaan sairauden ollessa refraktäärinen, uusiutunut tai reagoimaton tavanomaiseen hoitoon;
  2. Osallistujat, joilla on etulinjassa MDS tai aiemmin hoitamaton AML, jotka eivät sovellu induktiohoitoon (esim. ikä > 75 vuotta, Itäisen yhteistyöryhmän [ECOG] suorituskykytila ​​≥ 2, vaikea keuhkosairaus, kokonaisbilirubiini > 1,5x normaalin yläraja [ULN] );
  3. Verihiutalemäärä ≥ 25 000/μL;
  4. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 100 solua/μL.

• Vain osallistujille, joilla on kiinteitä kasvaimia:

  1. Verihiutalemäärä ≥ 100 000/μL;
  2. ANC ≥ 1000 solua/μL.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0–2.

• Riittävä maksan toiminta määritellään seuraavasti:

  1. Kokonais- tai suora bilirubiini ≤1,5 ​​× normaalin yläraja (ULN);
  2. AST ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN.

• Osallistujilla on oltava kehon pinta-alan (BSA) mukaan säädetty CLcr käyttämällä Cockcroft-Gault-yhtälöä:

  1. Potilaat, joilla ei ole munuaisten vajaatoimintaa (ryhmä B): ≥80 ml/min/1,73 m²;
  2. Potilaat, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (ryhmä A): <30 ml/min/1,73 m², ei vaadi dialyysiä;
  3. CLcr:n on oltava vakaa, ja poikkeama on < 30 % seulonnasta lähtötasoon (päivä -1). Potilaiden, jotka siirtyvät lähtötilanteessa odotettavissa olevan munuaisten toimintaluokan (normaali munuaisten toiminta tai vaikea munuaisten toiminta) ulkopuolelle, on sovittava Astexin lääketieteellisen asiantuntijan kanssa, voivatko he jäädä alkuperäiseen seulonnassa arvioituun luokkaan.
• Ei suurta leikkausta 30 päivän sisällä desitabiinin ja sedatsuridiinin ensimmäisestä oraalisesta annosta.
• Elinajanodote vähintään 3 kuukautta.
• Hedelmällisessä iässä olevat naiset (Clinical Trial Facilitation Groupin suositusten mukaan) eivät saa olla raskaana tai imettävät, ja heillä on oltava negatiivinen raskaustesti seulonnassa.
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten* on suostuttava käyttämään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää syntyvyyden säännöstelyssä, jonka käyttäjäriippuvuus on vähäinen, ja heidän on suostuttava olemaan raskaaksi 6 kuukauteen hoidon päättymisen jälkeen.
• Miespotilaiden, joiden naispuolinen kumppani on hedelmällisessä iässä, on suostuttava käyttämään mieskondomia ja neuvottava kumppaniaan käyttämään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää ehkäisymenetelmänä (riippuvainen käyttäjästä tai vähäinen käyttäjäriippuvuus) ja suostuttava olemaan synnyttämättä lasta hoidon aikana. desitabiinia ja seedatsuridiinia suun kautta vähintään 3 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

• Hoito atsasitidiinilla tai desitabiinilla 4 viikon sisällä ennen seulontaa. Aiempi sytotoksinen kemoterapia AML:n hoitoon lukuun ottamatta hydroksiureaa korkean valkosolumäärän hallitsemiseksi.
• Yli 2 päivän sairaalahoito dokumentoidun kuumeisen neutropenian, keuhkokuumeen, sepsiksen tai systeemisen infektion vuoksi yksittäisen seulontajakson aikana.
• Hoito millä tahansa tutkimuslääkkeellä (IMP), tutkimushoito, kemoterapia, immunoterapia tai kohdennettu hoito 2 viikon tai 5 puoliintumisajan kuluessa, sen mukaan kumpi on pidempi, ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta tai meneillään olevat kliinisesti merkittävät haittatapahtumat aiemmasta hoidosta .
• Samanaikaiset MDS-hoidot, mukaan lukien lenalidomidi, syklosporiini/takrolimuusi, granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä (G-CSF), granulosyytti-makrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä jne. Aiempi hoito näillä aineilla on sallittua edellyttäen, että se on lopetettu vähintään viikko ennen ensimmäinen annos tutkimushoitoa. G-CSF:n lyhytaikainen käyttö kuumeiseen neutropeniaan on sallittua hoitavan lääkärin harkinnan mukaan, ja sitä tulee ohjata hyväksyttyjen käytäntöjen tai laitosten ohjeiden mukaisesti. Hematopoieettisia kasvutekijöitä ei käytetä rutiininomaisesti, ellei Astexin lääketieteen asiantuntija ole hyväksynyt niitä.
• Elävien (heikennettyjen) rokotteiden antaminen 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä desitabiinin ja sedatsuridiinin oraalista antoa seurantakäynnin jälkeen. Muita rokotteita, esim. inaktivoituja tai RNA-pohjaisia, voidaan antaa, mutta niitä ei pitäisi antaa 7 päivää ennen desitabiinin ja sedatsuridiinin ensimmäistä oraalista antoa vasta seurantakäynnin jälkeen.
• Korkea lääketieteellinen riski muiden sairauksien, kuten hallitsemattomien systeemisten sairauksien, aktiivisten hallitsemattomien infektioiden tai muiden sairauksien vuoksi, jotka voivat aiheuttaa riskin, että potilas ei pysty suorittamaan vähintään kahta hoitojaksoa.

• Tilat, jotka todennäköisesti edistävät viivästynyttä kammioiden repolarisaatiota (QT-ajan pidentyminen):

  1. Korjattu QT-aika (QTc) käyttämällä Bazettin korjausta (QTcB) tai QTc käyttämällä Fridericia-korjausta (QTcF) seulonnassa tai päivänä -1 > 450 ms
  2. Torsades des pointes (TdP) -historia tai -alttius (esim. sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, suvussa pitkä QT-oireyhtymä)
  3. Samanaikainen lääkitys, joka pidentää QT/QTc-aikaa

• Sydämen poikkeavuudet tai epävakaat sydän- ja verisuonitilat:

  1. Epästabiili iskeeminen sydänsairaus tai vaikea sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokka III tai IV).
  2. Hallitsematon hoidettu/hoitamaton verenpainetauti (määritelty kolmen toistuvan mittauksen keskiarvona systoliselle verenpaineelle ≥ 180 mmHg ja/tai diastoliselle verenpaineelle ≥ 110 mmHg; nykyinen tai dokumentoitu toistuva kliinisesti merkittävä hypotensio tai vaikeita ortostaattisen hypotension jaksoja (systolinen verenpaine) < 90 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine < 50 mmHg).
• Tunnettu merkittävä mielisairaus tai muu tila, kuten aktiivinen alkoholin tai muun päihteen väärinkäyttö tai riippuvuus, joka tutkijan mielestä altistaa potilaan suurelle riskille protokollan noudattamatta jättämisestä.
• Osallistujilla, joilla on AML/MDS, nopeasti etenevä tai voimakkaasti proliferatiivinen sairaus tai muut kriteerit, jotka tekevät potilaan suuren riskin vaatia intensiivistä sytotoksista kemoterapiaa seuraavien 3 kuukauden aikana.
• Henkeä uhkaava sairaus tai vakava elinjärjestelmän toimintahäiriö, kuten hallitsematon sydämen vajaatoiminta tai krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, tai muut syyt, mukaan lukien laboratorioarvojen poikkeavuudet, jotka tutkijan mielestä voivat vaarantaa potilaan turvallisuuden, häiritä suun kautta otettavan desitabiinin imeytymistä tai metaboliaa ja sedatsuridiini tai vaarantaa tutkimuksen loppuun saattamisen tai tutkimustulosten eheyden.
• Hoitamattomat keskushermoston etäpesäkkeet. Osallistujat, joilla on hoidettuja keskushermoston etäpesäkkeitä, ovat kelvollisia, jos he ovat olleet kliinisesti stabiileja vähintään 4 viikkoa ennen seulontaa.
• Positiivinen nenänielun testi SARS-CoV-2:lle seulonnassa tai päivänä -1. Osallistujat voidaan tarkistaa uudelleen, jos heistä tulee SARS-CoV-2-negatiivisia.
• Osallistujat, jotka ovat saaneet ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tartunnan.
• Osallistujat, joilla on aktiivinen hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektio.
• Alkoholin väärinkäytön tai huumeriippuvuuden historia (mukaan lukien pehmeät huumeet, kuten kannabistuotteet).
• Keskimääräinen alkoholin saanti yli 24 yksikköä viikossa miehillä ja 17 yksikköä viikossa naisilla (1 yksikkö alkoholia vastaa 10 ml puhdasta alkoholia, eli noin 250 ml olutta, 75 ml viiniä tai 25 ml alkoholia henget).
• Positiiviset huumeiden väärinkäyttö tai alkoholitesti seulonnassa ja päivänä -1, lukuun ottamatta määrättyjen ja lääketieteellisesti indikoitujen lääkkeiden käyttöä (esim. bentsodiatsepiinit, opiaatit tai kannabinoidit).
• Yli 500 ml:n veren luovutus tai menetys 60 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antamista.
• Yliherkkyys desitabiinille, seedatsuridiinille tai jollekin suun kautta otettavien desitabiini- ja sedatsuridiinitablettien apuaineille.