Studio per valutare la farmacocinetica e la sicurezza della decitabina orale e della cedazuridina nei pazienti oncologici con compromissione renale

Criterio di inclusione:

• In grado di comprendere e rispettare le procedure dello studio, comprendere i rischi connessi allo studio e fornire un consenso informato legalmente efficace prima della prima procedura specifica dello studio; specificamente in grado di rispettare il programma di valutazione PK durante il primo ciclo di trattamento.
• I partecipanti devono avere un tumore solido confermato istologicamente o citologicamente o un tumore ematologico metastatico o non resecabile e per il quale non sono disponibili misure standard di prolungamento della vita.

• Solo per i partecipanti con AML/MDS:

  1. Diagnosi confermata citologicamente o istologicamente di AML (eccetto leucemia promielocitica acuta M3) o MDS secondo la classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) del 2008 con la malattia refrattaria, recidivante o che non risponde al trattamento standard;
  2. Partecipanti con MDS in prima linea o LMA naïve al trattamento non idonei per la terapia di induzione (p. es., età > 75 anni, performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] ≥ 2, disturbo polmonare grave, bilirubina totale > 1,5 volte il limite superiore della norma [ULN] );
  3. Conta piastrinica ≥ 25.000/μL;
  4. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 100 cellule/μL.

• Solo per i partecipanti con tumori solidi:

  1. Conta piastrinica ≥ 100.000/μL;
  2. ANC ≥ 1000 cellule/μL.
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 2.

• Adeguata funzionalità epatica definita come:

  1. Bilirubina totale o diretta ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN);
  2. AST e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 × ULN.

• I partecipanti devono avere una CLcr adattata alla superficie corporea (BSA) utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault:

  1. Pazienti senza compromissione renale (Gruppo B): ≥80 ml/min/1,73 m²;
  2. Pazienti con compromissione renale grave (Gruppo A): <30 ml/min/1,73 m², non richiede dialisi;
  3. CLcr deve essere stabile con una deviazione <30% consentita dallo screening al basale (giorno -1). I pazienti che si spostano al di fuori della categoria di funzionalità renale prevista (funzione renale normale o funzionalità renale grave) al basale devono essere concordati con l'esperto medico Astex se sono autorizzati a rimanere nella categoria originale che è stata valutata allo screening.
• Nessun intervento chirurgico maggiore entro 30 giorni dalla prima somministrazione orale di decitabina e cedazuridina.
• Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
• Le donne in età fertile (secondo le raccomandazioni del Clinical Trial Facilitation Group) non devono essere in gravidanza o in allattamento e devono avere un test di gravidanza negativo allo Screening.
• Le donne in età fertile* devono accettare di praticare 1 misura contraccettiva contraccettiva altamente efficace con bassa dipendenza dall'utilizzatore e devono accettare di non rimanere incinta per 6 mesi dopo aver completato il trattamento.
• I pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare un preservativo maschile e consigliare al proprio partner di praticare 1 misura contraccettiva altamente efficace del controllo delle nascite (dipendente dall'utente o con bassa dipendenza dell'utente) e deve accettare di non procreare durante il trattamento con decitabina orale e cedazuridina per almeno 3 mesi dopo aver completato il trattamento.

Criteri di esclusione:

• Trattamento con azacitidina o decitabina entro 4 settimane prima dello screening. Precedente chemioterapia citotossica per AML ad eccezione dell'idrossiurea per controllare la conta dei globuli bianchi (WBC) alta.
• Ricovero in ospedale per più di 2 giorni per neutropenia febbrile documentata, polmonite, sepsi o infezione sistemica durante il periodo di screening individuale.
• Trattamento con qualsiasi medicinale sperimentale (IMP), terapia sperimentale, chemioterapia, immunoterapia o terapia mirata entro 2 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia più lunga, prima della prima dose del trattamento in studio o eventi avversi clinicamente significativi in ​​corso da un trattamento precedente .
• Terapie concomitanti per MDS, tra cui lenalidomide, ciclosporina/tacrolimus, fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi, ecc. Il trattamento precedente con questi agenti è consentito, a condizione che il completamento avvenga almeno 1 settimana prima la prima dose del trattamento in studio. L'uso a breve termine del G-CSF per la neutropenia febbrile è consentito a discrezione del medico curante e deve essere guidato dalla pratica accettata o dalle linee guida istituzionali. I fattori di crescita ematopoietici non verranno utilizzati di routine a meno che non siano autorizzati dall'esperto medico Astex.
• Somministrazione di vaccini vivi (attenuati) entro 4 settimane prima della prima somministrazione orale di decitabina e cedazuridina fino a dopo la visita di follow-up. Altri vaccini, ad es., inattivati ​​oa base di RNA, possono essere somministrati ma non dovrebbero avvenire da 7 giorni prima della prima somministrazione orale di decitabina e cedazuridina fino a dopo la visita di follow-up.
• Alto rischio medico a causa di altre condizioni come malattie sistemiche non controllate, infezioni attive non controllate o comorbidità che possono mettere il paziente a rischio di non essere in grado di completare almeno 2 cicli di trattamento.

• Condizioni che probabilmente promuovono la ripolarizzazione ventricolare ritardata (prolungamento dell'intervallo QT):

  1. Intervallo QT corretto (QTc) utilizzando la correzione di Bazett (QTcB) o QTc utilizzando la correzione di Fridericia (QTcF) allo screening o al giorno -1 > 450 ms
  2. Anamnesi o predisposizione alle torsioni di punta (TdP) (p. es., insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo)
  3. Farmaci concomitanti che prolungano l'intervallo QT/QTc

• Anomalie cardiache o condizioni cardiovascolari instabili:

  1. Cardiopatia ischemica instabile o insufficienza cardiaca grave (classe III o IV della New York Heart Association).
  2. Ipertensione trattata/non trattata non controllata (definita come media di 3 misurazioni ripetute per pressione arteriosa sistolica ≥ 180 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥ 110 mmHg; anamnesi attuale o documentata di ipotensione clinicamente significativa ripetuta o episodi gravi di ipotensione ortostatica (pressione arteriosa sistolica < 90 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica < 50 mmHg).
• Malattia mentale significativa nota o altra condizione, come alcol attivo o abuso di altre sostanze o dipendenza, che a parere dello sperimentatore predispone il paziente ad alto rischio di non conformità con il protocollo.
• Nei partecipanti con AML/MDS, malattia rapidamente progressiva o altamente proliferativa o altri criteri che rendono il paziente ad alto rischio di richiedere chemioterapia citotossica intensiva entro i prossimi 3 mesi.
• Malattia potenzialmente letale o grave disfunzione del sistema di organi, come insufficienza cardiaca congestizia incontrollata o broncopneumopatia cronica ostruttiva, o altri motivi, tra cui anomalie di laboratorio, che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero compromettere la sicurezza del paziente, interferire con l'assorbimento o il metabolismo della decitabina orale e cedazuridina, o compromettere il completamento dello studio o l'integrità dei risultati dello studio.
• Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate. I partecipanti con metastasi del SNC trattate sono ammissibili a condizione che siano stati clinicamente stabili per almeno 4 settimane prima dello screening.
• Test nasofaringeo positivo per SARS-CoV-2 allo screening o al giorno -1. I partecipanti possono essere sottoposti a un nuovo screening se diventano SARS-CoV-2 negativi.
• Partecipanti infetti da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• - Partecipanti con infezione attiva da epatite B o epatite C.
• Storia di abuso di alcol o tossicodipendenza (comprese le droghe leggere come i prodotti a base di cannabis).
• Assunzione media di oltre 24 unità di alcol a settimana per i partecipanti di sesso maschile e 17 unità a settimana per le partecipanti di sesso femminile (1 unità di alcol equivale a 10 ml di alcol puro, ovvero circa 250 ml di birra, 75 ml di vino o 25 ml di spiriti).
• Droghe d'abuso o alcol test positivi allo Screening e al Giorno -1, ad eccezione dell'uso di farmaci prescritti e indicati dal punto di vista medico (ad es. Benzodiazepine, oppiacei o cannabinoidi).
• Donazione o perdita di più di 500 ml di sangue entro 60 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
• Ipersensibilità alla decitabina, alla cedazuridina o ad uno qualsiasi degli eccipienti delle compresse orali di decitabina e cedazuridina.