Исследование по оценке фармакокинетики и безопасности пероральных децитабина и цедазуридина у онкологических больных с почечной недостаточностью

Критерии включения:

• Способен понимать и соблюдать процедуры исследования, понимать риски, связанные с исследованием, и предоставлять юридически действительное информированное согласие перед первой процедурой, относящейся к конкретному исследованию; особенно способны соблюдать график оценки фармакокинетики во время первого цикла лечения.
• Участники должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную солидную опухоль или гематологическое злокачественное новообразование, которое является метастатическим или нерезектабельным и для которого недоступны стандартные меры по продлению жизни.

• Только для участников с ОД/МДС:

  1. Цитологически или гистологически подтвержденный диагноз ОМЛ (кроме острого промиелоцитарного лейкоза М3) или МДС по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2008 г., при этом заболевание рефрактерно, рецидивирует или не поддается стандартному лечению;
  2. Участники с МДС на переднем крае или ранее не получавшие лечения ОМЛ, не подходящие для индукционной терапии (например, возраст > 75 лет, функциональный статус Восточной кооперативной онкологической группы [ECOG] ≥ 2, тяжелое заболевание легких, общий билирубин > 1,5x верхней границы нормы [ВГН] );
  3. Количество тромбоцитов ≥ 25 000/мкл;
  4. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 100 клеток/мкл.

• Только для участников с солидными опухолями:

  1. Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл;
  2. ANC ≥ 1000 клеток/мкл.
• Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2.

• Адекватная функция печени определяется как:

  1. Общий или прямой билирубин ≤1,5 ​​× верхняя граница нормы (ВГН);
  2. АСТ и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5 × ВГН.

• Участники должны иметь CLcr с поправкой на площадь поверхности тела (BSA) с использованием уравнения Кокрофта-Голта:

  1. Пациенты без почечной недостаточности (группа В): ≥80 мл/мин/1,73 м²;
  2. Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (группа А): <30 мл/мин/1,73 м², не требующие диализа;
  3. CLcr должен быть стабильным с допустимым отклонением <30% от скрининга до исходного уровня (день -1). Пациенты, выходящие за пределы предполагаемой категории почечной функции (нормальная почечная функция или тяжелая почечная функция) на исходном уровне, должны быть согласованы с медицинским экспертом Astex, разрешено ли им оставаться в исходной категории, которая была оценена при скрининге.
• Никаких серьезных хирургических вмешательств в течение 30 дней после первого перорального приема децитабина и цедазуридина.
• Продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
• Женщины детородного возраста (согласно рекомендациям Группы содействия клиническим испытаниям) не должны быть беременными или кормящими грудью и должны иметь отрицательный результат теста на беременность при скрининге.
• Женщины детородного возраста* должны дать согласие на применение 1 высокоэффективного средства контрацепции с низкой зависимостью от пользователя и должны согласиться не беременеть в течение 6 месяцев после завершения лечения.
• Пациенты-мужчины с партнершами детородного возраста должны дать согласие на использование мужского презерватива и посоветовать своему партнеру применять 1 высокоэффективную меру контрацепции для контроля над рождаемостью (зависимую от пользователя или с низкой зависимостью от пользователя), а также должны согласиться не заводить ребенка во время лечения с помощью пероральный децитабин и цедазуридин в течение как минимум 3 месяцев после завершения лечения.

Критерий исключения:

• Лечение азацитидином или децитабином в течение 4 недель до скрининга. Предшествующая цитотоксическая химиотерапия по поводу ОМЛ, за исключением гидроксимочевины для контроля высокого количества лейкоцитов (лейкоцитов).
• Госпитализация более чем на 2 дня по поводу подтвержденной фебрильной нейтропении, пневмонии, сепсиса или системной инфекции в период индивидуального скрининга.
• Лечение любым исследуемым лекарственным средством (ИЛП), экспериментальной терапией, химиотерапией, иммунотерапией или таргетной терапией в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, до первой дозы исследуемого препарата или продолжающихся клинически значимых нежелательных явлений от предыдущего лечения .
• Параллельная терапия МДС, включая леналидомид, циклоспорин/такролимус, гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор и т.д. первую дозу исследуемого препарата. Кратковременное применение Г-КСФ при фебрильной нейтропении разрешено по усмотрению лечащего врача и должно осуществляться в соответствии с общепринятой практикой или руководящими принципами учреждения. Гемопоэтические факторы роста не будут использоваться в плановом порядке без разрешения медицинского эксперта Astex.
• Введение живых (аттенуированных) вакцин в течение 4 недель до первого перорального введения децитабина и цедазуридина до момента последующего визита. Другие вакцины, например, инактивированные или основанные на РНК, могут быть введены, но не должны вводиться за 7 дней до первого перорального введения децитабина и цедазуридина до момента последующего визита.
• Высокий медицинский риск из-за других состояний, таких как неконтролируемые системные заболевания, активные неконтролируемые инфекции или сопутствующие заболевания, которые могут подвергнуть пациента риску невозможности пройти по крайней мере 2 цикла лечения.

• Состояния, которые, вероятно, способствуют замедлению реполяризации желудочков (удлинение интервала QT):

  1. Скорректированный интервал QT (QTc) с использованием коррекции Базетта (QTcB) или QTc с использованием коррекции Фридериции (QTcF) при скрининге или День -1 > 450 мс
  2. История или предрасположенность к torsades des pointes (TdP) (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT)
  3. Сопутствующие препараты, удлиняющие интервал QT/QTc

• Сердечные аномалии или нестабильные сердечно-сосудистые состояния:

  1. Нестабильная ишемическая болезнь сердца или тяжелая сердечная недостаточность (класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).
  2. Неконтролируемая леченная/нелеченная гипертензия (определяемая как среднее из 3 повторных измерений систолического артериального давления ≥ 180 мм рт. ст. и/или диастолического артериального давления ≥ 110 мм рт. < 90 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление < 50 мм рт. ст.).
• Известное серьезное психическое заболевание или другое состояние, такое как злоупотребление алкоголем или другими психоактивными веществами или зависимость, которые, по мнению исследователя, предрасполагают пациента к высокому риску несоблюдения протокола.
• У участников с ОМЛ/МДС, быстро прогрессирующим или высокопролиферативным заболеванием или другими критериями, которые делают пациента подверженным высокому риску необходимости интенсивной цитотоксической химиотерапии в течение следующих 3 месяцев.
• Опасное для жизни заболевание или тяжелая дисфункция системы органов, например, неконтролируемая застойная сердечная недостаточность или хроническая обструктивная болезнь легких, или другие причины, включая лабораторные отклонения, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность пациента, повлиять на всасывание или метаболизм перорального децитабина. и цедазуридин, или поставить под угрозу завершение исследования или достоверность его результатов.
• Нелеченые метастазы в центральную нервную систему (ЦНС). Участники с пролеченными метастазами в ЦНС имеют право на участие при условии, что они были клинически стабильны в течение как минимум 4 недель до скрининга.
• Положительный назофарингеальный тест на SARS-CoV-2 при скрининге или в день -1. Участники могут пройти повторный скрининг, если они станут отрицательными по SARS-CoV-2.
• Участники инфицированы вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Участники с активным гепатитом В или гепатитом С.
• История злоупотребления алкоголем или наркомании (включая легкие наркотики, такие как продукты каннабиса).
• Среднее потребление более 24 единиц алкоголя в неделю для участников мужского пола и 17 единиц в неделю для участников женского пола (1 единица алкоголя равна 10 мл чистого спирта, т. е. примерно 250 мл пива, 75 мл вина или 25 мл спирта). духи).
• Положительный результат теста на злоупотребление наркотиками или алкоголем при скрининге и в День -1, за исключением использования предписанных и показанных с медицинской точки зрения наркотиков (например, бензодиазепинов, опиатов или каннабиноидов).
• Донорство или потеря более 500 мл крови в течение 60 дней до первого введения исследуемого препарата.
• Повышенная чувствительность к децитабину, цедазуридину или любому из вспомогательных веществ пероральных таблеток децитабина и цедазуридина.