Badanie oceniające farmakokinetykę i bezpieczeństwo doustnej decytabiny i cedazurydyny u pacjentów z chorobą nowotworową i zaburzeniami czynności nerek

Kryteria przyjęcia:

• Zdolny do zrozumienia i przestrzegania procedur badania, zrozumienia ryzyka związanego z badaniem oraz wyrażenia skutecznej prawnie świadomej zgody przed pierwszą procedurą dotyczącą konkretnego badania; szczególnie zdolne do przestrzegania harmonogramu oceny farmakokinetycznej podczas pierwszego cyklu leczenia.
• Uczestnicy muszą mieć potwierdzony histologicznie lub cytologicznie guz lity lub nowotwór hematologiczny z przerzutami lub nieoperacyjny, w przypadku którego nie są dostępne standardowe środki przedłużające życie.

• Tylko dla uczestników z AML/MDS:

  1. Cytologicznie lub histologicznie potwierdzone rozpoznanie AML (z wyjątkiem ostrej białaczki promielocytowej M3) lub MDS zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z 2008 r., z chorobą oporną, nawrotową lub niereagującą na standardowe leczenie;
  2. Uczestnicy z MDS pierwszej linii lub AML nieleczeni wcześniej, niekwalifikujący się do terapii indukcyjnej (np. wiek >75 lat, stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] ≥ 2, ciężka choroba płuc, bilirubina całkowita > 1,5 x górna granica normy [ULN] );
  3. liczba płytek krwi ≥ 25 000/μl;
  4. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 100 komórek/μl.

• Tylko dla uczestników z guzami litymi:

  1. liczba płytek krwi ≥ 100 000/μl;
  2. ANC ≥ 1000 komórek/μl.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 2.

• Odpowiednia czynność wątroby zdefiniowana jako:

  1. bilirubina całkowita lub bezpośrednia ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN);
  2. AspAT i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5 × GGN.

• Uczestnicy muszą mieć CLcr skorygowany o pole powierzchni ciała (BSA) przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta:

  1. Pacjenci bez zaburzeń czynności nerek (grupa B): ≥80 ml/min/1,73 m²;
  2. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (grupa A): <30 ml/min/1,73 m², niewymagające dializy;
  3. CLcr musi być stabilny z dopuszczalnym odchyleniem <30% od badania przesiewowego do wartości początkowej (dzień -1). Pacjenci, którzy przesunęli się poza przewidywaną kategorię czynności nerek (prawidłowa czynność nerek lub ciężka czynność nerek) w punkcie wyjściowym, muszą zostać uzgodnieni przez eksperta medycznego firmy Astex, czy mogą pozostać w pierwotnej kategorii, która została oceniona podczas badania przesiewowego.
• Brak poważnych operacji w ciągu 30 dni od pierwszego doustnego podania decytabiny i cedazurydyny.
• Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące.
• Kobiety w wieku rozrodczym (zgodnie z zaleceniami Grupy Facylitacji Badań Klinicznych) nie mogą być w ciąży ani karmić piersią oraz muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego na Screeningu.
• Kobiety w wieku rozrodczym* muszą wyrazić zgodę na stosowanie 1 wysoce skutecznego środka antykoncepcyjnego o niskim stopniu uzależnienia od stosowania i muszą zgodzić się, że nie zajdą w ciążę przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.
• Pacjenci płci męskiej, których partnerki mogą zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na stosowanie męskiej prezerwatywy i doradzić swojej partnerce stosowanie 1 wysoce skutecznego środka antykoncepcyjnego (zależnego od użytkownika lub o niskim stopniu uzależnienia od użytkownika) oraz muszą wyrazić zgodę na nieplanowanie potomstwa podczas leczenia produktem doustna decytabina i cedazurydyna przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia.

Kryteria wyłączenia:

• Leczenie azacytydyną lub decytabiną w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym. Wcześniejsza chemioterapia cytotoksyczna w przypadku AML, z wyjątkiem hydroksymocznika w celu kontrolowania dużej liczby białych krwinek (WBC).
• Hospitalizacja przez ponad 2 dni z udokumentowaną gorączką neutropeniczną, zapaleniem płuc, posocznicą lub zakażeniem ogólnoustrojowym podczas indywidualnego okresu przesiewowego.
• Leczenie jakimkolwiek badanym produktem leczniczym (IMP), badaną terapią, chemioterapią, immunoterapią lub terapią celowaną w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, przed pierwszą dawką badanego leku lub trwające klinicznie istotne zdarzenia niepożądane z poprzedniego leczenia .
• Równoczesne terapie MDS, w tym lenalidomid, cyklosporyna/takrolimus, czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF), czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów itp. Dozwolone jest wcześniejsze leczenie tymi lekami, pod warunkiem że upłynęło co najmniej 1 tydzień przed pierwszą dawkę badanego leku. Krótkotrwałe stosowanie G-CSF w leczeniu gorączki neutropenicznej jest dozwolone według uznania lekarza prowadzącego i powinno być zgodne z przyjętą praktyką lub wytycznymi instytucji. Hematopoetyczne czynniki wzrostu nie będą rutynowo stosowane, chyba że zostaną zatwierdzone przez eksperta medycznego firmy Astex.
• Podanie żywych (atenuowanych) szczepionek w ciągu 4 tygodni przed pierwszym doustnym podaniem decytabiny i cedazurydyny do wizyty kontrolnej. Można podać inne szczepionki, np. inaktywowane lub oparte na RNA, ale nie należy ich podawać od 7 dni przed pierwszym doustnym podaniem decytabiny i cedazurydyny do wizyty kontrolnej.
• Wysokie ryzyko medyczne z powodu innych stanów, takich jak niekontrolowane choroby ogólnoustrojowe, aktywne niekontrolowane infekcje lub choroby współistniejące, które mogą narazić pacjenta na ryzyko niemożności ukończenia co najmniej 2 cykli leczenia.

• Stany, które prawdopodobnie sprzyjają opóźnionej repolaryzacji komór (wydłużeniu odstępu QT):

  1. Skorygowany odstęp QT (QTc) z zastosowaniem poprawki Bazetta (QTcB) lub QTc z zastosowaniem poprawki Fridericia (QTcF) w dniu badania przesiewowego lub w dniu -1 > 450 ms
  2. Historia lub skłonność do torsades des pointes (TdP) (np. niewydolność serca, hipokaliemia, wywiad rodzinny w kierunku zespołu długiego QT)
  3. Jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT/QTc

• Zaburzenia serca lub niestabilne choroby sercowo-naczyniowe:

  1. Niestabilna choroba niedokrwienna serca lub ciężka niewydolność serca (klasa III lub IV według New York Heart Association).
  2. Niekontrolowane leczone/nieleczone nadciśnienie tętnicze (definiowane jako średnia z 3 powtarzanych pomiarów skurczowego ciśnienia krwi ≥ 180 mmHg i (lub) rozkurczowego ciśnienia krwi ≥ 110 mmHg; aktualne lub udokumentowane powtarzające się klinicznie istotne niedociśnienie lub ciężkie epizody niedociśnienia ortostatycznego (ciśnienie skurczowe krwi) w wywiadzie < 90 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi < 50 mmHg).
• Znana poważna choroba psychiczna lub inny stan, taki jak aktywne nadużywanie lub uzależnienie od alkoholu lub innych substancji, które w opinii badacza predysponują pacjenta do wysokiego ryzyka nieprzestrzegania protokołu.
• U uczestników z AML/MDS, szybko postępującą lub wysoce proliferacyjną chorobą lub innymi kryteriami, które narażają pacjenta na wysokie ryzyko konieczności intensywnej chemioterapii cytotoksycznej w ciągu najbliższych 3 miesięcy.
• Zagrażająca życiu choroba lub ciężka dysfunkcja narządów, taka jak niekontrolowana zastoinowa niewydolność serca lub przewlekła obturacyjna choroba płuc lub inne przyczyny, w tym nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które zdaniem badacza mogą zagrozić bezpieczeństwu pacjenta, zaburzać wchłanianie lub metabolizm doustnej decytabiny i cedazurydyny lub zagrozić ukończeniu badania lub integralności wyników badania.
• Nieleczone przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Kwalifikują się uczestnicy z leczonymi przerzutami do OUN, pod warunkiem że byli stabilni klinicznie przez co najmniej 4 tygodnie przed badaniem przesiewowym.
• Pozytywny wynik testu nosowo-gardłowego na obecność SARS-CoV-2 podczas badania przesiewowego lub dnia -1. Uczestnicy mogą zostać ponownie poddani badaniu przesiewowemu, jeśli staną się ujemni pod względem SARS-CoV-2.
• Uczestnicy zarażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
• Uczestnicy z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub wirusowym zapaleniem wątroby typu C.
• Historia nadużywania alkoholu lub uzależnienia od narkotyków (w tym miękkich narkotyków, takich jak produkty z konopi indyjskich).
• Średnie spożycie powyżej 24 jednostek alkoholu tygodniowo przez mężczyzn i 17 jednostek tygodniowo przez kobiety (1 jednostka alkoholu to 10 ml czystego alkoholu, czyli około 250 ml piwa, 75 ml wina lub 25 ml duchy).
• Pozytywny wynik testu na obecność narkotyków lub alkoholu podczas badania przesiewowego i dnia -1, z wyjątkiem zażywania leków przepisanych na receptę i ze wskazań medycznych (np. benzodiazepiny, opiaty lub kannabinoidy).
• Oddanie lub utrata ponad 500 ml krwi w ciągu 60 dni przed pierwszym podaniem badanego leku.
• Nadwrażliwość na decytabinę, cedazurydynę lub którąkolwiek substancję pomocniczą w doustnych tabletkach zawierających decytabinę i cedazurydynę.