Estudo para avaliar a farmacocinética e a segurança da decitabina e cedazuridina orais em pacientes com câncer e insuficiência renal

Critério de inclusão:

• Capaz de entender e cumprir os procedimentos do estudo, entender os riscos envolvidos no estudo e fornecer consentimento informado legalmente eficaz antes do primeiro procedimento específico do estudo; especificamente capaz de cumprir o cronograma de avaliação farmacocinética durante o primeiro ciclo de tratamento.
• Os participantes devem ter tumor sólido confirmado histologicamente ou citologicamente ou malignidade hematológica que seja metastático ou irressecável e para o qual medidas padrão de prolongamento da vida não estejam disponíveis.

• Apenas para participantes com AML/MDS:

  1. Diagnóstico confirmado citologicamente ou histologicamente de LMA (exceto leucemia promielocítica aguda M3) ou SMD de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2008 com a doença sendo refratária, recidivada ou não responsiva ao tratamento padrão;
  2. Participantes com SMD de linha de frente ou LMA sem tratamento prévio não adequados para terapia de indução (por exemplo, idade > 75 anos, status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] ≥ 2, doença pulmonar grave, bilirrubina total > 1,5x limite superior do normal [LSN] );
  3. Contagem de plaquetas ≥ 25.000/μL;
  4. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 100 células/μL.

• Apenas para participantes com tumores sólidos:

  1. Contagem de plaquetas ≥ 100.000/μL;
  2. CAN ≥ 1000 células/μL.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2.

• Função hepática adequada definida como:

  1. Bilirrubina total ou direta ≤1,5 ​​× limite superior do normal (LSN);
  2. AST e alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 × LSN.

• Os participantes devem ter uma área de superfície corporal (BSA) ajustada CLcr usando a equação de Cockcroft-Gault:

  1. Pacientes sem insuficiência renal (Grupo B): ≥80 mL/min/1,73m²;
  2. Pacientes com insuficiência renal grave (Grupo A): <30 mL/min/1,73m², não necessitando de diálise;
  3. CLcr deve ser estável com <30% de desvio permitido da triagem para a linha de base (dia -1). Os pacientes que mudam para fora da categoria de função renal prospectiva (função renal normal ou função renal grave) na linha de base precisam ser acordados pelo especialista médico da Astex se eles podem permanecer na categoria original que foi avaliada na triagem.
• Nenhuma cirurgia de grande porte dentro de 30 dias após a primeira administração oral de decitabina e cedazuridina.
• Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
• As mulheres com potencial para engravidar (de acordo com as recomendações do Grupo de Facilitação de Ensaios Clínicos) não devem estar grávidas ou amamentando e devem ter um teste de gravidez negativo na triagem.
• Mulheres com potencial para engravidar* devem concordar em praticar 1 medida contraceptiva altamente eficaz de controle de natalidade com baixa dependência do usuário e devem concordar em não engravidar por 6 meses após o término do tratamento.
• Pacientes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem concordar em usar um preservativo masculino e aconselhar sua parceira a praticar 1 medida contraceptiva altamente eficaz de controle de natalidade (dependente do usuário ou com baixa dependência do usuário) e devem concordar em não ter filhos enquanto estiverem recebendo tratamento com decitabina oral e cedazuridina por pelo menos 3 meses após o término do tratamento.

Critério de exclusão:

• Tratamento com azacitidina ou decitabina dentro de 4 semanas antes da triagem. Quimioterapia citotóxica prévia para LMA, exceto para hidroxiureia para controlar contagens altas de glóbulos brancos (WBC).
• Hospitalização por mais de 2 dias por neutropenia febril documentada, pneumonia, sepse ou infecção sistêmica durante o período de triagem individual.
• Tratamento com qualquer medicamento experimental (PIM), terapia experimental, quimioterapia, imunoterapia ou terapia direcionada dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da primeira dose do tratamento do estudo ou eventos adversos clinicamente significativos em andamento do tratamento anterior .
• Terapias MDS concomitantes, incluindo lenalidomida, ciclosporina/tacrolimus, fator estimulante de colônias de granulócitos (G-CSF), fator estimulante de colônias de macrófagos e granulócitos, etc. O tratamento prévio com esses agentes é permitido, desde que a conclusão seja pelo menos 1 semana antes a primeira dose do tratamento do estudo. O uso a curto prazo de G-CSF para neutropenia febril é permitido a critério do médico assistente e deve ser guiado pela prática aceita ou pelas diretrizes institucionais. Os fatores de crescimento hematopoiéticos não serão usados ​​rotineiramente, a menos que sejam liberados pelo especialista médico da Astex.
• Administração de vacinas vivas (atenuadas) dentro de 4 semanas antes da primeira administração oral de decitabina e cedazuridina até após a visita de acompanhamento. Outras vacinas, por exemplo, inativadas ou baseadas em RNA, podem ser administradas, mas não devem ocorrer 7 dias antes da primeira administração oral de decitabina e cedazuridina até após a visita de acompanhamento.
• Alto risco médico devido a outras condições, como doenças sistêmicas não controladas, infecções ativas não controladas ou comorbidades que podem colocar o paciente em risco de não ser capaz de completar pelo menos 2 ciclos de tratamento.

• Condições que provavelmente promovem repolarização ventricular retardada (prolongamento do intervalo QT):

  1. Intervalo QT corrigido (QTc) usando a correção de Bazett (QTcB) ou QTc usando a correção de Fridericia (QTcF) na Triagem ou Dia -1 > 450 ms
  2. História ou disposição para torsades des pointes (TdP) (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de síndrome do QT longo)
  3. Medicação concomitante que prolonga o intervalo QT/QTc

• Anormalidades cardíacas ou condições cardiovasculares instáveis:

  1. Doença cardíaca isquêmica instável ou insuficiência cardíaca grave (Classe III ou IV da New York Heart Association).
  2. Hipertensão não controlada tratada/não tratada (definida como uma média de 3 medições repetidas para pressão arterial sistólica ≥ 180 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 110 mmHg; histórico atual ou documentado de hipotensão clinicamente significativa repetida ou episódios graves de hipotensão ortostática (pressão arterial sistólica < 90 mmHg e/ou pressão arterial diastólica < 50 mmHg).
• Doença mental significativa conhecida ou outra condição, como álcool ativo ou abuso ou dependência de outras substâncias, que na opinião do investigador predispõe o paciente a alto risco de descumprimento do protocolo.
• Em participantes com LMA/SMD, doença rapidamente progressiva ou altamente proliferativa ou outros critérios que tornem o paciente em alto risco de necessitar de quimioterapia citotóxica intensiva nos próximos 3 meses.
• Doença com risco de vida ou disfunção grave do sistema orgânico, como insuficiência cardíaca congestiva descontrolada ou doença pulmonar obstrutiva crônica, ou outras razões, incluindo anormalidades laboratoriais, que, na opinião do investigador, podem comprometer a segurança do paciente, interferir na absorção ou metabolismo da decitabina oral e cedazuridina, ou comprometer a conclusão do estudo ou a integridade dos resultados do estudo.
• Metástases não tratadas do sistema nervoso central (SNC). Os participantes com metástases do SNC tratadas são elegíveis desde que estejam clinicamente estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da triagem.
• Teste nasofaríngeo positivo para SARS-CoV-2 na triagem ou dia -1. Os participantes podem ser rastreados novamente se se tornarem negativos para SARS-CoV-2.
• Participantes infectados com o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Participantes com infecção ativa por hepatite B ou hepatite C.
• História de abuso de álcool ou dependência de drogas (incluindo drogas leves como produtos de cannabis).
• Ingestão média de mais de 24 unidades de álcool por semana para participantes do sexo masculino e 17 unidades por semana para participantes do sexo feminino (1 unidade de álcool equivale a 10 mL de álcool puro, ou seja, aproximadamente 250 mL de cerveja, 75 mL de vinho ou 25 mL de espíritos).
• Drogas de abuso ou teste de álcool positivo na Triagem e no Dia -1, exceto para o uso de drogas prescritas e medicamente indicadas (por exemplo, benzodiazepínicos, opiáceos ou canabinóides).
• Doação ou perda de mais de 500 mL de sangue dentro de 60 dias antes da administração do primeiro medicamento do estudo.
• Hipersensibilidade à decitabina, cedazuridina ou a qualquer um dos excipientes de decitabina oral e comprimidos de cedazuridina.