Studie ter evaluatie van de farmacokinetiek en veiligheid van orale decitabine en cedazuridine bij kankerpatiënten met nierinsufficiëntie

Inclusiecriteria:

• In staat om de onderzoeksprocedures te begrijpen en na te leven, de risico's van het onderzoek te begrijpen en wettelijk geldige geïnformeerde toestemming te geven vóór de eerste studiespecifieke procedure; specifiek in staat om te voldoen aan het PK-beoordelingsschema tijdens de eerste behandelingscyclus.
• Deelnemers moeten een histologisch of cytologisch bevestigde solide tumor of hematologische maligniteit hebben die gemetastaseerd of inoperabel is en waarvoor standaard levensverlengende maatregelen niet beschikbaar zijn.

• Alleen voor deelnemers met AML/MDS:

  1. Cytologisch of histologisch bevestigde diagnose van AML (behalve M3 acute promyelocytische leukemie) of MDS volgens de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) van 2008, waarbij de ziekte refractair is, terugvalt of niet reageert op standaardbehandeling;
  2. Deelnemers met eerstelijns MDS of niet eerder behandelde AML die niet geschikt zijn voor inductietherapie (bijv. leeftijd >75 jaar, Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] prestatiestatus ≥ 2, ernstige longaandoening, totaal bilirubine > 1,5x bovengrens van normaal [ULN] );
  3. Aantal bloedplaatjes ≥ 25.000/μl;
  4. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 100 cellen/μL.

• Alleen voor deelnemers met solide tumoren:

  1. Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/μL;
  2. ANC ≥ 1000 cellen/μL.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 tot 2.

• Adequate leverfunctie gedefinieerd als:

  1. Totaal of direct bilirubine ≤1,5 ​​× bovengrens van normaal (ULN);
  2. ASAT en alanineaminotransferase (ALAT) ≤2,5 × ULN.

• Deelnemers moeten een voor het lichaamsoppervlak (BSA) aangepaste CLcr hebben met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking:

  1. Patiënten zonder nierfunctiestoornis (groep B): ≥80 ml/min/1,73 m²;
  2. Patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (groep A): <30 ml/min/1,73 m², geen dialyse nodig;
  3. CLcr moet stabiel zijn met <30% toegestane afwijking van screening tot baseline (dag -1). Patiënten die bij baseline buiten de verwachte nierfunctiecategorie (normale nierfunctie of ernstige nierfunctie) vallen, moeten door de medische expert van Astex worden goedgekeurd of ze in de oorspronkelijke categorie mogen blijven die bij de screening is beoordeeld.
• Geen grote operatie binnen 30 dagen na de eerste orale toediening van decitabine en cedazuridine.
• Levensverwachting van minimaal 3 maanden.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden (volgens aanbevelingen van de Clinical Trial Facilitation Group) mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven en moeten een negatieve zwangerschapstest ondergaan bij de screening.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd* moeten ermee instemmen om 1 zeer effectieve anticonceptiemaatregel voor anticonceptie toe te passen met een lage gebruiksafhankelijkheid en moeten ermee instemmen om gedurende 6 maanden na voltooiing van de behandeling niet zwanger te worden.
• Mannelijke patiënten met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een mannencondoom te gebruiken en hun partner adviseren om 1 zeer effectieve anticonceptiemaatregel voor anticonceptie toe te passen (afhankelijk van de gebruiker of met een lage gebruikersafhankelijkheid) en moeten ermee instemmen geen kind te verwekken terwijl ze worden behandeld met orale decitabine en cedazuridine gedurende ten minste 3 maanden na voltooiing van de behandeling.

Uitsluitingscriteria:

• Behandeling met azacitidine of decitabine binnen 4 weken voor de screening. Voorafgaande cytotoxische chemotherapie voor AML behalve hydroxyurea om hoge aantallen witte bloedcellen (WBC) onder controle te houden.
• Ziekenhuisopname van meer dan 2 dagen voor gedocumenteerde febriele neutropenie, pneumonie, sepsis of systemische infectie tijdens de individuele screeningperiode.
• Behandeling met elk geneesmiddel voor onderzoek (IMP), onderzoekstherapie, chemotherapie, immunotherapie of gerichte therapie binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is, vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, of aanhoudende klinisch significante bijwerkingen van eerdere behandeling .
• Gelijktijdige MDS-therapieën, waaronder lenalidomide, ciclosporine/tacrolimus, granulocyt-kolonie-stimulerende factor (G-CSF), granulocyt-macrofaag-kolonie-stimulerende factor, enz. Voorafgaande behandeling met deze middelen is toegestaan, op voorwaarde dat de voltooiing ten minste 1 week vóór de eerste dosis studiebehandeling. Kortdurend gebruik van G-CSF voor febriele neutropenie is toegestaan ​​naar goeddunken van de behandelend arts en dient geleid te worden door geaccepteerde praktijken of institutionele richtlijnen. Hematopoëtische groeifactoren zullen niet routinematig worden gebruikt, tenzij goedgekeurd door de medische expert van Astex.
• Toediening van levende (verzwakte) vaccins binnen 4 weken vóór de eerste orale toediening van decitabine en cedazuridine tot na het vervolgbezoek. Andere vaccins, bijv. geïnactiveerd of op RNA gebaseerd, kunnen worden toegediend, maar mogen niet plaatsvinden vanaf 7 dagen vóór de eerste orale toediening van decitabine en cedazuridine tot na het vervolgbezoek.
• Hoog medisch risico vanwege andere aandoeningen zoals ongecontroleerde systemische ziekten, actieve ongecontroleerde infecties of comorbiditeiten waardoor de patiënt het risico loopt niet in staat te zijn om ten minste 2 behandelingscycli te voltooien.

• Aandoeningen die waarschijnlijk vertraagde ventriculaire repolarisatie (QT-verlenging) bevorderen:

  1. Gecorrigeerd QT-interval (QTc) met Bazett-correctie (QTcB) of QTc met Fridericia-correctie (QTcF) bij screening of dag -1 > 450 ms
  2. Geschiedenis of aanleg voor torsades des pointes (TdP) (bijv. Hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom)
  3. Gelijktijdige medicatie die het QT/QTc-interval verlengt

• Hartafwijkingen of onstabiele cardiovasculaire aandoeningen:

  1. Onstabiele ischemische hartziekte of ernstig hartfalen (New York Heart Association klasse III of IV).
  2. Ongecontroleerde behandelde/onbehandelde hypertensie (gedefinieerd als een gemiddelde van 3 herhaalde metingen voor systolische bloeddruk ≥ 180 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥ 110 mmHg; huidige of gedocumenteerde geschiedenis van herhaalde klinisch significante hypotensie of ernstige episodes van orthostatische hypotensie (systolische bloeddruk < 90 mmHg en/of diastolische bloeddruk < 50 mmHg).
• Bekende significante geestesziekte of andere aandoening, zoals actief alcohol- of ander middelenmisbruik of -verslaving, die naar de mening van de onderzoeker de patiënt vatbaar maakt voor een hoog risico op niet-naleving van het protocol.
• Bij deelnemers met AML/MDS, snel progressieve of sterk proliferatieve ziekte of andere criteria waardoor de patiënt een hoog risico loopt om binnen de komende 3 maanden intensieve cytotoxische chemotherapie nodig te hebben.
• Levensbedreigende ziekte of ernstige disfunctie van orgaansystemen, zoals ongecontroleerd congestief hartfalen of chronische obstructieve longziekte, of andere redenen, waaronder laboratoriumafwijkingen, die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de patiënt in gevaar kunnen brengen, de absorptie of het metabolisme van orale decitabine kunnen verstoren en cedazuridine, of de voltooiing van de studie of de integriteit van de studieresultaten in gevaar brengen.
• Onbehandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS). Deelnemers met behandelde CZS-metastasen komen in aanmerking op voorwaarde dat ze gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de screening klinisch stabiel waren.
• Positieve nasofaryngeale test voor SARS-CoV-2 op screening of dag -1. Deelnemers kunnen opnieuw worden gescreend als ze SARS-CoV-2-negatief worden.
• Deelnemers besmet met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Deelnemers met actieve hepatitis B- of hepatitis C-infectie.
• Geschiedenis van alcoholmisbruik of drugsverslaving (inclusief softdrugs zoals cannabisproducten).
• Gemiddelde inname van meer dan 24 eenheden alcohol per week voor mannelijke deelnemers en 17 eenheden per week voor vrouwelijke deelnemers (1 eenheid alcohol staat gelijk aan 10 ml pure alcohol, dus ongeveer 250 ml bier, 75 ml wijn of 25 ml geesten).
• Positieve drugsmisbruik- of alcoholtest bij screening en dag -1, behalve voor het gebruik van voorgeschreven en medisch geïndiceerde medicijnen (bijv. benzodiazepinen, opiaten of cannabinoïden).
• Donatie of verlies van meer dan 500 ml bloed binnen 60 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Overgevoeligheid voor decitabine, cedazuridine of een van de hulpstoffen in orale decitabine- en cedazuridine-tabletten.