Studie zur Bewertung der Pharmakokinetik und Sicherheit von oralem Decitabin und Cedazuridin bei Krebspatienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Einschlusskriterien:

• Fähigkeit, die Studienverfahren zu verstehen und einzuhalten, die mit der Studie verbundenen Risiken zu verstehen und vor dem ersten studienspezifischen Verfahren eine rechtswirksame Einverständniserklärung abzugeben; insbesondere in der Lage, den PK-Bewertungsplan während des ersten Behandlungszyklus einzuhalten.
• Die Teilnehmer müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten soliden Tumor oder eine hämatologische Malignität haben, die metastasiert oder nicht resezierbar ist und für die lebensverlängernde Standardmaßnahmen nicht verfügbar sind.

• Nur für Teilnehmer mit AML/MDS:

  1. Zytologisch oder histologisch bestätigte Diagnose von AML (außer akuter Promyelozytenleukämie M3) oder MDS gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 2008, wobei die Krankheit refraktär, rezidivierend oder nicht auf eine Standardbehandlung anspricht;
  2. Teilnehmer mit Erstlinien-MDS oder behandlungsnaiver AML, die nicht für eine Induktionstherapie geeignet sind (z. B. Alter von > 75 Jahren, Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] ≥ 2, schwere Lungenerkrankung, Gesamtbilirubin > 1,5 x Obergrenze des Normalwerts [ULN] );
  3. Thrombozytenzahl ≥ 25.000/μl;
  4. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 100 Zellen/μl.

• Nur für Teilnehmer mit soliden Tumoren:

  1. Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μl;
  2. ANC ≥ 1000 Zellen/μl.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2.

• Angemessene Leberfunktion definiert als:

  1. Gesamt- oder direktes Bilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN);
  2. AST und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN.

• Die Teilnehmer müssen einen an die Körperoberfläche (BSA) angepassten CLcr haben, der die Cockcroft-Gault-Gleichung verwendet:

  1. Patienten ohne Nierenfunktionsstörung (Gruppe B): ≥80 ml/min/1,73 m²;
  2. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Gruppe A): < 30 ml/min/1,73 m², keine Dialyse erforderlich;
  3. CLcr muss stabil sein, wobei eine Abweichung von <30 % vom Screening bis zum Ausgangswert (Tag -1) zulässig ist. Patienten, die zu Studienbeginn aus der voraussichtlichen Nierenfunktionskategorie (normale Nierenfunktion oder schwere Nierenfunktion) wechseln, müssen vom medizinischen Experten von Astex zugestimmt werden, ob sie in der ursprünglichen Kategorie bleiben dürfen, die beim Screening bewertet wurde.
• Kein größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 30 Tagen nach der ersten oralen Verabreichung von Decitabin und Cedazuridin.
• Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
• Frauen im gebärfähigen Alter (gemäß den Empfehlungen der Clinical Trial Facilitation Group) dürfen nicht schwanger sein oder stillen und müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest haben.
• Frauen im gebärfähigen Alter* müssen zustimmen, 1 hochwirksame Verhütungsmethode zur Empfängnisverhütung mit geringer Anwenderabhängigkeit zu praktizieren, und müssen zustimmen, für 6 Monate nach Abschluss der Behandlung nicht schwanger zu werden.
• Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen der Verwendung eines Kondoms für Männer zustimmen und ihrem Partner raten, 1 hochwirksame Verhütungsmethode zur Empfängnisverhütung (benutzerabhängig oder mit geringer Benutzerabhängigkeit) zu praktizieren, und müssen sich bereit erklären, während der Behandlung kein Kind zu zeugen Orales Decitabin und Cedazuridin für mindestens 3 Monate nach Abschluss der Behandlung.

Ausschlusskriterien:

• Behandlung mit Azacitidin oder Decitabin innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening. Vorherige zytotoxische Chemotherapie für AML mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff zur Kontrolle hoher Leukozytenzahlen (WBC).
• Krankenhausaufenthalt von mehr als 2 Tagen wegen dokumentierter febriler Neutropenie, Pneumonie, Sepsis oder systemischer Infektion während des individuellen Screeningzeitraums.
• Behandlung mit einem Prüfpräparat (IMP), Prüftherapie, Chemotherapie, Immuntherapie oder zielgerichtete Therapie innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder anhaltende klinisch signifikante unerwünschte Ereignisse aus der vorherigen Behandlung .
• Gleichzeitige MDS-Therapien, einschließlich Lenalidomid, Cyclosporin/Tacrolimus, Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF), Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor usw. Eine vorherige Behandlung mit diesen Mitteln ist zulässig, sofern der Abschluss mindestens 1 Woche vorher liegt die erste Dosis des Studienmedikaments. Die kurzfristige Anwendung von G-CSF bei febriler Neutropenie ist nach Ermessen des behandelnden Arztes erlaubt und sollte sich an anerkannten Praktiken oder institutionellen Richtlinien orientieren. Hämatopoetische Wachstumsfaktoren werden nicht routinemäßig verwendet, es sei denn, sie wurden von einem medizinischen Experten von Astex genehmigt.
• Verabreichung von (attenuierten) Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten oralen Verabreichung von Decitabin und Cedazuridin bis nach dem Kontrollbesuch. Andere Impfstoffe, z. B. inaktivierte oder RNA-basierte, können verabreicht werden, sollten jedoch nicht 7 Tage vor der ersten oralen Verabreichung von Decitabin und Cedazuridin bis nach dem Nachsorgetermin verabreicht werden.
• Hohes medizinisches Risiko aufgrund anderer Erkrankungen wie unkontrollierter systemischer Erkrankungen, aktiver unkontrollierter Infektionen oder Komorbiditäten, die den Patienten dem Risiko aussetzen können, mindestens 2 Behandlungszyklen nicht abschließen zu können.

• Zustände, die wahrscheinlich eine verzögerte ventrikuläre Repolarisation (QT-Verlängerung) fördern:

  1. Korrigiertes QT-Intervall (QTc) mit Bazett-Korrektur (QTcB) oder QTc mit Fridericia-Korrektur (QTcF) beim Screening oder Tag -1 > 450 ms
  2. Anamnese oder Disposition für Torsades des Pointes (TdP) (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom)
  3. Begleitmedikation, die das QT/QTc-Intervall verlängert

• Herzanomalien oder instabile kardiovaskuläre Zustände:

  1. Instabile ischämische Herzkrankheit oder schwere Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse III oder IV).
  2. Unkontrollierte behandelte/unbehandelte Hypertonie (definiert als Mittelwert von 3 wiederholten Messungen für systolischen Blutdruck ≥ 180 mmHg und/oder diastolischen Blutdruck ≥ 110 mmHg; aktuelle oder dokumentierte Vorgeschichte wiederholter klinisch signifikanter Hypotonie oder schwerer Episoden orthostatischer Hypotonie (systolischer Blutdruck < 90 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck < 50 mmHg).
• Bekannte signifikante psychische Erkrankung oder andere Erkrankung, wie z. B. aktiver Alkohol- oder Drogenmissbrauch oder Sucht, die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten für ein hohes Risiko der Nichteinhaltung des Protokolls prädisponiert.
• Bei Teilnehmern mit AML/MDS, schnell fortschreitender oder stark proliferativer Erkrankung oder anderen Kriterien, die den Patienten einem hohen Risiko aussetzen, innerhalb der nächsten 3 Monate eine intensive zytotoxische Chemotherapie zu benötigen.
• Lebensbedrohliche Erkrankung oder schwere Funktionsstörung des Organsystems, wie z. B. unkontrollierte dekompensierte Herzinsuffizienz oder chronisch obstruktive Lungenerkrankung, oder andere Gründe, einschließlich Laboranomalien, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten gefährden und die Resorption oder den Metabolismus von oralem Decitabin beeinträchtigen könnten und Cedazuridin, oder den Abschluss der Studie oder die Integrität der Studienergebnisse beeinträchtigen.
• Unbehandelte Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS). Teilnehmer mit behandelten ZNS-Metastasen sind teilnahmeberechtigt, sofern sie vor dem Screening mindestens 4 Wochen lang klinisch stabil waren.
• Positiver nasopharyngealer Test auf SARS-CoV-2 beim Screening oder Tag -1. Die Teilnehmer können erneut untersucht werden, wenn sie SARS-CoV-2-negativ werden.
• Teilnehmer, die mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV) infiziert sind.
• Teilnehmer mit aktiver Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion.
• Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch oder Drogenabhängigkeit (einschließlich weicher Drogen wie Cannabisprodukte).
• Durchschnittlicher Konsum von mehr als 24 Einheiten Alkohol pro Woche für männliche Teilnehmer und 17 Einheiten pro Woche für weibliche Teilnehmer (1 Einheit Alkohol entspricht 10 ml reinem Alkohol, dh ungefähr 250 ml Bier, 75 ml Wein oder 25 ml Alkohol Spirituosen).
• Positiver Drogen- oder Alkoholtest beim Screening und Tag -1, mit Ausnahme der Verwendung von verschriebenen und medizinisch indizierten Medikamenten (z. B. Benzodiazepinen, Opiaten oder Cannabinoiden).
• Spende oder Verlust von mehr als 500 ml Blut innerhalb von 60 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
• Überempfindlichkeit gegen Decitabin, Cedazuridin oder einen der sonstigen Bestandteile in oralen Decitabin- und Cedazuridin-Tabletten.